L'epidemia degli oppioidi: un abuso che ha causato (e causa) milioni di vittime

Più di 3.000 anni fa un fiore è apparso nei rimedi medicali dell'antico Egitto. Si tratta del papavero, il cui estratto (l’oppio) era già ai tempi rinomato per le sue capacità di indurre piacere ed alleviare il dolore. Sebbene sia in uso da allora, è solo nel XIX secolo che uno dei suoi composti chimici è stato identificato e isolato per uso medico: la morfina.

Dal secolo scorso diverse aziende farmaceutiche hanno immesso in commercio sostanze sintetiche note collettivamente come oppioidi, derivati dagli oppiacei naturali (come la sopracitata morfina, ma anche la codeina, presenti nell’oppio) come antidolorifici. Questi farmaci sono risultati fondamentali e molto efficaci ma non bisogna dimenticare che sono tutti accomunati da un particolare caratteristica: creano una forte dipendenza.

Ed è qui il fulcro dei problemi che si ripercuotono fino ad oggi: nel 1980, una piccola azienda farmaceutica britannica brevettò un antidolorifico , precisamente una pillola di morfina a lento rilascio chiamata MS Contin, impiegata nel trattamento del dolore per pazienti terminali tumorali. Sedici anni dopo, nel 1996, Purdue Pharma lanciò il successore della pillola MS Contin, OxyContin, suggerendo ai medici che poteva essere usato per curare mal di schiena, dolore al ginocchio e altri disturbi comuni. Il farmaco conteneva ossicodone, un oppioide più potente della morfina.

L’aspetto scandaloso fu che Richard Sackler, presidente della farmaceutica, contribuì a convincere la Food and Drug Administration (FDA), l’ente americano adibito a decidere se un farmaco ha regolarmente passato l’iter per l’immissione in commercio, ad approvare OxyContin sulla falsa premessa che creasse meno dipendenza rispetto ad altri oppioidi da prescrizione. La FDA lo definirà in seguito uno dei più "grandi errori della medicina moderna": la legittimazione degli oppioidi.

In quegli anni le aziende farmaceutiche hanno iniziato a commercializzare in modo spropositato antidolorifici oppioidi, minimizzando attivamente il loro potenziale di dipendenza sia per la comunità medica che per il pubblico. Il numero di prescrizioni di antidolorifici oppioidi salì alle stelle, così come i casi di dipendenza da oppioidi, l'inizio di una crisi che continua ancora oggi. Il fenomeno, definito come una vera e propria epidemia di overdose da oppioidi e dipendenza è una tragedia americana che si è diffusa in tutta la nazione causando circa 600.000 morti negli ultimi venti anni.

Perché gli oppioidi creano così tanta dipendenza?

Per poterlo capire è importante tracciare l'effetto continuativo di queste sostanze sul corpo umano dalla prima dose a ciò che accade a lungo termine quando se ne interrompe l'uso .

Ciascuno di questi farmaci ha una chimica leggermente diversa, ma tutti agiscono legandosi ai recettori degli oppioidi nel cervello. In condizioni fisiologiche, nell'attenuazione dei segnali dolorifici entrano in gioco le endorfine, dei neurotrasmettitori prodotti dal nostro corpo che si legano a questi specifici recettori. I farmaci oppioidi, rispetto alle endorfine, si legano in modo molto più saldo e duraturo, potendo quindi gestire un dolore molto più intenso.

Quando il farmaco si lega ai recettori degli oppioidi, si innesca il rilascio di dopamina, che è legata a sensazioni di piacere e può essere responsabile del senso di euforia che caratterizza il consumo di oppiacei. Allo stesso tempo, gli oppioidi sopprimono il rilascio di noradrenalina, che influenza la veglia, la respirazione, la digestione e la pressione sanguigna.

Nel tempo, il corpo inizia a sviluppare una tolleranza agli oppioidi, causata dalla diminuzione del numero di recettori o dal fatto che i recettori possono diventare meno reattivi. Per poter ottenere nuovamente l’effetto psicotropo mediato dal rilascio di dopamina, le persone devono assumere dosi sempre maggiori, un ciclo che porta alla dipendenza fisica e psicologica.

Assumendo dosi sempre più alte, i livelli di noradrenalina diventano sempre più bassi, al punto che, pur di non intaccare le funzioni vitali di base, il corpo compensa aumentando il numero di recettori. Questa maggiore sensibilità permette al corpo di rilevare quantità molto più piccole di noradrenalina, consentendo all’organismo di continuare a funzionare normalmente, ma allo stesso tempo creando dipendenza dagli oppioidi per mantenere il nuovo equilibrio.

Cosa succede quando smettiamo?

Quando qualcuno, fisicamente dipendente dagli oppioidi, smette bruscamente di assumerli, quell'equilibrio è rotto. I livelli di noradrenalina possono aumentare entro un giorno dalla cessazione dell'uso di oppioidi, ma il corpo impiega molto più tempo per liberarsi di tutti i recettori extra della noradrenalina che ha prodotto. Ciò significa che c'è un periodo di tempo in cui il corpo è troppo sensibile alla noradrenalina.

Questa ipersensibilità provoca sintomi di astinenza, inclusi dolori muscolari, mal di stomaco, febbre e vomito. Sebbene temporanea, l'astinenza da oppiacei può essere incredibilmente debilitante. Nei casi peggiori questa dipendenza può sfociare in una vera e propria malattia che può durare giorni o addirittura settimane. Le persone che soffrono di dipendenza e che cercano di disintossicarsi, spesso tornano a farne uso per evitare i sintomi dell’astinenza. Tuttavia, tornare a usare oppioidi in un secondo momento può portare a sovradosaggio, perché quella che sarebbe stata una dose standard quando la tolleranza era alta, successivamente può rivelarsi letale.

Dal 1980, le morti accidentali per overdose da oppioidi sono cresciute in modo esponenziale negli Stati Uniti, e anche le dipendenze da oppioidi sono esplose in tutto il mondo. Un grande numero di persone era diventato dipendente dall’Oxycontin dopo essere stato pubblicizzato aggressivamente come farmaco che non dava problemi di dipendenza. Purdue Pharma è stata accusata di aver cercato di trarre profitto curando disagi che lei stessa aveva contribuito a creare in maniera determinante. I Sackler, proprietari di Purdue, hanno continuato a vendere proficuamente OxyContin (4,3 miliardi di dollari proventi tra il 2008 e il 2016), anche dopo un caso nel 2007 in cui Purdue si è riconosciuta colpevole dell'accusa federale di marketing ingannevole e ha patteggiato una multa di 600 milioni di dollari.

L'impero alla fine è crollato. Purdue ha dichiarato bancarotta nel settembre del 2019: la società ha dovuto pagare intorno ai 10 miliardi di dollari e la famiglia Sackler è stata costretta a cedere il controllo della società. Nonostante ciò, gli Stati Uniti e il mondo intero stanno ancora subendo le conseguenze di questa drammatica epidemia: tuttora vengono concentrati sforzi immensi per arginare l'abuso di oppioidi, che uccide quasi 50.000 americani ogni anno per overdose.

Debra Barki

Coca-Cola: la serendipità della bibita più famosa al mondo

È difficile immaginare un mondo senza la Coca-Cola da tempo la bibita gassata per eccellenza, conosciuta e venduta in ogni parte del globo.

Molti non sanno, però, che l’inventore di questa bevanda non era affatto uno scaltro uomo d'affari, né un venditore di dolciumi o un sognatore alla ricerca di buoni profitti nel settore delle bevande: in realtà l’obiettivo del farmacista John Stith Pemberton era solo riuscire a curare in modo efficiente l’emicrania.

Pemberton nasce in Georgia, a Knoxville, nel 1832, ma trascorre la prima parte della sua vita a Rome. Si laurea in Medicina a soli 19 anni, nel 1850, e inizia a lavorare a Rome per poi trasferirsi a Columbus, dove nel 1855 fonda un’azienda farmaceutica: il suo laboratorio diventa la prima struttura statale a condurre test sui prodotti chimici del suolo.

Poco prima della guerra di secessione americana si laurea in Farmacia. È proprio la guerra il punto cardine della storia della Coca-Cola. Infatti, Pemberton prende parte ai combattimenti, schierandosi con il Sud e ottenendo il grado di tenente colonnello: nel 1865 si ferisce gravemente in battaglia e diventa presto dipendente dalla morfina, utilizzata anche all’epoca per alleviare il dolore.

Alla fine della guerra si trasferisce ad Atlanta e apre un laboratorio, chiamato “Pemberton Chemical & Co.”. In quegli anni, a partire dal 1866, al fine di cercare una cura alla sua dipendenza, inizia a sperimentare diverse sostanze naturali come antidolorifici da utilizzare in alternativa alla morfina. Inizia quindi a produrre e vendere una bevanda a base di vino e di estratti di Erythroxylum coca, pianta comunemente nota come coca, prescritta per disturbi nervosi e mal di testa che chiama “Pemberton’s French Wine Coca”, molto simile al Vin Mariani, una popolare bevanda francese sviluppata a Parigi nel 1863. Nel 1885, però, viene proibita la vendita di alcolici ad Atlanta e quindi Pemberton è costretto a cambiare la formula del suo rimedio: l’ultima versione, sviluppata un anno dopo, viene ottenuta mescolando estratti di cocaina, noce di cola, un frutto ad alto contenuto di caffeina, e lo zucchero, dolcificante utilizzato al posto del vino. Il prodotto finale ottenuto viene venduto a 5 centesimi a bicchiere come “tonico per il cervello”. Pemberton decide quindi di portare la miscela alla vicina “Jacob’s Pharmacy” e, per errore, mentre ne versa un bicchiere, la miscela viene mischiata con della soda, ottenendo un risultato considerato addirittura migliore del precedente. Il celebre nome Coca-Cola viene ideato dal contabile di Pemberton, Frank Robinson, il quale ha anche il merito di aver sviluppato lo stile tipico del marchio, che rappresenta ancora oggi il logo dell’azienda nel mondo.

L’interesse mostrato verso questa novità all’inizio fu molto basso, tanto da portare lo stesso inventore, che non vedeva nessun tipo di potenziale nella formula, a concentrarsi su altri progetti; nel 1888, sull’orlo della bancarotta, decide di vendere i suoi diritti sulla Coca-Cola per la modica somma di 1750 dollari. Nello stesso anno Pemberton muore a causa di un tumore allo stomaco, in uno stato di estrema povertà e di dipendenza dalla morfina; di fatto non verrà mai a conoscenza dell’impatto che il suo rimedio per l’emicrania ha avuto nell’industria delle bevande. Suo figlio, Charley Pemberton, cerca per diverso tempo di arrivare alla popolarità vendendo la formula del padre, ma muore dopo soli sei anni a causa di una dipendenza da oppio.

È Asa Griggs Candler, un altro farmacista anche lui originario di Atlanta, ad ottenere il vero e proprio successo: attraverso la lenta acquisizione delle azioni della Coca-Cola, ottiene la proprietà dell'intera azienda nel 1891, assumendo inoltre l’ex contabile di Pemberton, Robinson, per dirigere la pubblicità. Si inizia così a vendere la Coca-Cola nella famosa bottiglia di vetro. Alla fine del secolo, la Coca-Cola diventa così la bevanda analcolica più venduta tra Stati Uniti e Canada.

Durante i primi anni dell'azienda, la formula della Coca-Cola è stata modificata più volte. Fino al 1905 conteneva estratti di cocaina e noce di cola, come nella formula originaria di Pemberton. Candler ha poi rimosso la cocaina e aggiunto acido citrico, con una varietà di aromi di frutta.

Oggi miliardi di persone bevono Coca-Cola ogni giorno in quasi tutte le nazioni del mondo, ne esistono più di 800 varianti, ma la sua ricetta di base è per tutti i consumatori un mistero, un segreto che solo in pochi conoscono.

A partire dal 2017, la Coca-Cola Company è una società Fortune 500, quotata in borsa con oltre 41,3 miliardi di dollari di entrate annuali. L'azienda ha una forza lavoro di 146200 dipendenti ed i suoi prodotti vengono consumati a un ritmo di oltre un miliardo di bevande al giorno, rendendola la bevanda analcolica più famosa a livello globale.

Gli effetti sulla salute

Dal punto di vista della composizione chimica, nel suo gusto classico, la Coca-Cola è indubbiamente ricca di zuccheri (monosaccaridi o disaccaridi) ed è in realtà priva di qualunque altro tipo di nutriente, poiché vi è sì al suo interno traccia di altre molecole, ma queste sono presenti in concentrazioni insufficienti affinché possano avere un valore significativo. A questo riguardo, è importante sottolineare che ci sono 37 grammi di zucchero aggiunto in ogni lattina di Coca-Cola, che equivalgono a quasi 10 cucchiaini da tè. Per dare un metro di paragone, per uno stato di salute ottimale, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) consiglia di consumare non più di 6 cucchiaini di zucchero al giorno; ciò significa che bevendo solo una lattina al giorno, una persona supera tale quantità.

Queste sue caratteristiche la escludono di fatto nella dieta di persone in sovrappeso, con diabete o ipertrigliceridemia. A questo scopo sono state ideate delle versioni senza zucchero, come la Coca-Cola Light e la Coca-Cola Zero, che possono essere consumate anche da queste categorie di pazienti, sebbene sempre con moderazione.

Inoltre, sia la Coca-Cola classica che quella senza caffeina sono sconsigliate nell’alimentazione dei bambini, la prima a causa della significativa presenza di stimolanti al suo interno, mentre la seconda per via delle notevoli quantità di glucidi solubili in essa contenuti, i quali provocano abuso in queste fasce di età. Questa bevanda è inoltre sconsigliata in particolare a chi ha problemi di dentatura debole e alterazioni dello smalto poiché, al pari di altre bibite gassate, il suo consumo sembrerebbe determinare l’erosione e il conseguente aumento di rischio di carie dentali.

Sebbene comunemente si ritenga che questa bibita possa facilitare la digestione, molto spesso avviene il contrario poiché la Coca-Cola ha un pH molto acido. La presenza di anidride carbonica, inoltre, causa un aumento della pressione intra-addominale che porta a delle eruttazioni che, sebbene creino un senso di svuotamento dello stomaco e di liberazione, causano innanzitutto la distensione delle pareti gastriche, fenomeno che stimola ulteriormente il rilascio di succhi gastrici, i quali sono molto acidi. Questo processo fa aumentare a lungo andare anche la capacità gastrica che porta alla richiesta di più cibo per arrivare ad un senso di sazietà. Infatti, la Coca-Cola contribuisce in modo significativo all'aumento di peso: ci sono diversi studi scientifici che riportano una chiara associazione tra il consumo di bevande analcoliche zuccherate e questo parametro. Uno dei motivi è che il fruttosio contenuto nella Coca-Cola fa produrre quantità minori di ormoni quali insulina e leptina che contribuiscono al senso di pienezza e sazietà.

È fondamentale ricordare inoltre che il consumo eccessivo della Coca-Cola, a causa della caffeina, in tutti gli individui può portare a sintomi di natura nervosa quali tachicardia, diarrea, iperstimolazione e alterazioni del ritmo circadiano, e può inoltre compromettere l’assorbimento a livello intestinale di alcune vitamine e minerali di estrema importanza come il calcio, il magnesio, l’acido ascorbico (comunemente noto come vitamina C), la riboflavina (o vitamina B2) e il retinolo (o vitamina A, necessaria alla vista).

La Coca-Cola, nata come prodotto farmaceutico, e diventata per pura casualità e fortuna la bibita più famoso al mondo, ma secondo le conoscenze attuali è tutto meno che salutare; ciononostante rimane molto apprezzata, e da quasi un secolo è presente sulle tavole apparecchiate della maggior parte dei paesi, al di là di ogni confine e differenza culturale.

Nicole Pavoncello

Viagra: (non) una questione di cuore

Leggendo un qualsiasi articolo scientifico vi sarete sicuramente soffermati sui nomi dei partecipanti alle varie ricerche, proprio sotto al titolo: professori emeriti, dottori in biologia, studenti di chimica... Nessuno però nomina mai un membro importantissimo di ogni team, che spesso collabora in sordina alle scoperte anche le più clamorose: il Caso.

Il puro caso, infatti, spesso e volentieri partecipa alle maggiori scoperte, soprattutto farmacologiche. Ed è ciò che è avvenuto con il Sildenafil, meglio conosciuto come Viagra: la famosa pillolina blu molto probabilmente non sarebbe mai esistita se non fosse stato per l’intervento del caso.

Il Viagra, il famoso farmaco della Pfizer per la disfunzione erettile, è giunto sul mercato nel 1998. Il nome dato al farmaco è ancora oggi una sorta di segreto, ma negli anni si è cercato di dare delle risposte tramite ponderate supposizioni. Alcuni dicono possa derivare dalla parola Vyaghra, che vuol dire tigre. Altri hanno trovato una somiglianza con il nome delle cascate del Niagara. Dopo oltre vent' anni, è ancora onnipresente sui banconi delle farmacie: secondo un portavoce dell’azienda farmaceutica, circa 62 milioni di uomini in tutto il mondo hanno comprato il farmaco. L'esercito degli Stati Uniti sborsa 41,6 milioni di dollari all'anno per questa medicina, e dal 2012 in poi, gli stessi Stati Uniti, il Messico e il Canada hanno speso circa 1,4 miliardi di dollari all'anno (cifre inevitabilmente scese del -72.2 % dal 2020, momento in cui il brevetto della Pfizer sul farmaco è scaduto).

La molecola fu sviluppata dai ricercatori nel 1989 e, chimicamente parlando, il Viagra, allora definito UK-92480, nasceva come vasodilatatore, in grado di agire bloccando l’attività di un enzima, la fosfodiesterasi-5, permettendo così di allargare i vasi sanguigni, in caso di angina pectoris e ipertensione. Brevettato nel 1991 per questo scopo, il composto, noto anche come citrato di sildenafil, seguì il suo naturale percorso, finendo quindi nei trial clinici allestiti per testarne i reali benefici e il profilo di sicurezza nelle malattie cardiovascolari. I risultati degli studi però non furono così entusiasmanti e non diedero gli effetti sperati: il citrato del sildenafil era poco efficace nel trattamento dell’angina. In compenso, molti pazienti trattati iniziarono a mostrare alcuni e strani "inconvenienti", spazzando via l’iniziale delusione...

Durante le visite delle infermiere, infatti, un buon numero di soggetti di sesso maschile si faceva trovare a pancia in giù. Il perché è presto detto: la posizione era funzionale a nascondere l'imbarazzo per delle erezioni inaspettate.

Il sildenafil stava quindi funzionando, ma in un punto del corpo non previsto. I vasi sanguigni si erano sì dilatati, ma non nel cuore. La dilatazione dei vasi sanguigni è infatti anche il principio base dell'erezione, mediato dall’ossido nitrico e sostenuto proprio grazie al Viagra. Era nata così una pillola contro l'impotenza.

Non c'è da stupirsi quindi come i ricercatori, fatta questa scoperta, cambiarono subito rotta e modificarono l'obiettivo del farmaco e della ricerca. Una pillola del genere era totalmente innovativa e di sicuro redditizia. Nel giro di 4 anni, coinvolgendo più di 4mila partecipanti in 21 trial clinici, e dopo aver aggiustato i dosaggi – in modo che l’erezione avvenisse solo se il soggetto fosse stimolato sessualmente – il Viagra confermò la propria efficacia. Così il 27 marzo 1998 la Food and Drug Administration autorizzò la sua immissione in commercio.

Ma come funziona?

Il viagra, come abbiamo visto, ha come principio attivo il citrato di sildenafil. Il farmaco è somministrato per via orale e si presenta in forma di pillola di colore blu. Una volta somministrata, la pillola viene assorbita dall'intestino nel giro di poco tempo, circa 1 ora. Dopo l'assimilazione il sildenafil entra nella circolazione sanguigna e raggiunge le regioni di azione.

Il fenomeno dell'erezione è dovuto a un rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi del pene, cui segue una vasodilatazione arteriosa. In parallelo, avviene la costrizione dei vasi venosi, determinando così un ristagno di sangue che porterà all'erezione. Il rilassamento dei muscoli lisci dei corpi cavernosi è un fenomeno mediato dall'ossido di azoto (NO), mediatore endogeno di processi particolarmente importanti, come la vasodilatazione e la trasmissione degli impulsi nervosi. Esso attiva un enzima chiamato guanilato ciclasi che comporta la trasformazione della guanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP) che stimola il rilassamento muscolare. Il cGMP viene degradato a opera di una fosfodiesterasi e, nei corpi cavernosi, la fosfodiesterasi coinvolta è la fosfodiesterasi di tipo 5 (5PDE).

Il sildenafil agisce proprio inibendo la 5PDE, causando un aumento dell'afflusso di sangue, a seguito dell'aumento della concentrazione di cGMP che non viene più degradato. A dosaggi terapeutici il sildenafil non produce erezione in assenza di stimolazione sessuale.

La pillola blu presenta una serie di effetti collaterali come vomito, diarrea, forti mal di testa. Il Viagra è inoltre fortemente sconsigliato nei pazienti che seguono trattamenti a base di nitrati. Data la sua azione vasodilatatrice, il farmaco è sconsigliato a chi soffre di patologie cardiache. Altra importante informazione è di prestare assoluta attenzione a non assumerlo prima o dopo aver bevuto del succo di pompelmo perché quest’ultimo va a bloccare l'enzima CYP3A4, che è responsabile dell'assimilazione del Viagra. La cattiva assimilazione porta la comparsa degli effetti collaterali prima citati. Ciononostante, oggi non è più necessaria la prescrizione medica, essendo divenuto regolarmente un farmaco da banco. Questa "liberalizzazione" ha reso possibile però l'abuso del farmaco, soprattutto dai più giovani che soffrono di "ansia da prestazione".

Piccola curiosità prima di salutarci: è stata inventata anche la pillola rosa, ovvero il Viagra femminile. La pillola è ad oggi ancora in via di sperimentazione e prende il nome di UK-414,495. Questa pillolina mira ad aumentare l'afflusso di sangue verso la regione dei genitali, aumentando di conseguenza il desiderio e la voglia sessuale.

Alessia Campagnano