Vaccini a mRNA e filler: attenzione alle possibili reazioni

Bellezza senza bisturi, ma comunque dopo una visita dal medico estetico. Il boom di trattamenti di medicina estetica non accenna a rallentare e l’uso di filler dermici iniettabili nel tessuto sottocutaneo, per correggere inestetismi della pelle come rughe, cicatrici o per attenuare i segni del tempo, è aumentato del 76% negli ultimi 8 anni nei soli Stati Uniti.

Negli anni questi dispositivi medici hanno subito migliorie e modifiche, e l’implementazione degli agenti "reticolanti" ha permesso agli stessi filler di diventare più resistenti alla fisiologica degradazione della nostra pelle, aumentandone di fatto la longevità dell’impianto. I moderni filler oggi sono in grado di persistere fino a 3 anni o più, in base alla sede di iniezione.

Il tutto non senza svantaggi, dal momento che la permanenza sottopelle prolungata rispetto al passato ha fatto emergere sempre più reazioni infiammatorie ritardate (o DIR dall’inglese “Delayed Inflammatory Reactions”), probabilmente di natura immuno-mediata e multifattoriale. Generalmente questi fenomeni si manifestano clinicamente a livello locale sotto forma di piccoli ematomi, edemi, intorpidimento e lividi, non particolarmente gravi e facilmente trattabili nell’arco di alcune settimane. Nei casi più complessi si possono riscontrare rossore persistente, comparsa di noduli, edema intermittente, ascessi o, nei casi peggiori, aree di necrosi del tessuto. Non vanno infine trascurati i disagi estetici che questi fenomeni di ipersensibilità comportano per il paziente, in quanto le infiltrazioni vengono eseguite principalmente a livello del viso. Queste reazioni abbastanza comuni risultavano già note alla comunità medico-scientifica, poiché generalmente possono verificarsi in seguito ad una scorretta tecnica iniettiva del filler, a successive infezioni virali o batteriche (anche un comune raffreddore), sinusiti, in seguito a interventi dentali oppure in caso di mancata biocompatibilità al composto dovuta a variabili individuali. Recentemente però queste reazioni infiammatorie ritardate si sono anche manifestate in seguito alla somministrazione di vaccini a mRNA contro la COVID-19.

Interazione tra vaccini a mRNA e filler dermici

Già a metà dicembre del 2020, con l’inizio della campagna vaccinale, la FDA (Food and Drug Administration) in un report aveva evidenziato tre casi di reattività al vaccino Moderna in persone con una storia di iniezioni con filler dermici negli Stati Uniti. Successivamente, con l’aumento del numero dei vaccinati a livello globale, sono emerse nuove segnalazioni di questo fenomeno legato non solo ai vaccini ad mRNA della casa produttrice Moderna, ma anche al vaccino Comirnaty della Pfizer, portando le agenzie regolatorie dei farmaci, nazionali ed internazionali, ad indagare più a fondo sulla questione. In tutti i casi segnalati le reazioni sono comparse nell’arco di 24-48 ore, in pazienti sottoposti a vaccinazione, trattati precedentemente o immediatamente dopo con filler. Ad oggi non è ancora ben chiaro il meccanismo molecolare che porta a questa reazione crociata tra vaccini a mRNA e filler cosmetici. Si potrebbe però ipotizzare che in alcuni soggetti predisposti gli anticorpi prodotti verso la capsula lipidica che veicola l’RNA messaggero possano in qualche modo mostrare una cross-reattività con alcune componenti presenti in questi agenti riempitivi. I residui dei filler possono persistere anche per tre o cinque anni nel derma, e per questo reazioni crociate con il vaccino si possono verificare anche a distanza di molto tempo dal giorno della somministrazione. Recentemente è stato segnalato anche un caso di reazione avversa in seguito a vaccinazione con Comirnaty addirittura a distanza di due anni dall’intervento estetico.

Attenzione però a non confondere questi fenomeni con le reazioni allergiche

Queste ultime, infatti, a differenza delle DIR, si manifestano con tempistiche abbastanza rapide nel giro di poche ore dal contatto con l’allergene e coinvolgono meccanismi di risposta immunitaria completamente differenti. Quindi, se ci si trova davanti ad una reazione infiammatoria ritardata di questo tipo, che si sviluppa dopo 1-2 giorni con gonfiore ed edema localizzato, probabilmente una terapia a base di antistaminici potrebbe non risultare la soluzione farmacologica più adeguata. È fondamentale, in queste circostanze, contattare il proprio medico curante o il medico estetico che ha eseguito l’intervento riempitivo con filler, per comunicare l’evento avverso e valutare la soluzione terapeutica più adeguata, tenendo sempre presente la reazione immunitaria in corso, attivata dal vaccino.

Cosa ne pensano le agenzie regolatorie?

In seguito alle diverse segnalazioni pervenute, e in base ai dati riportati nella letteratura scientifica, il comitato di Farmacovigilanza (PRAC) e l’EMA (Agenzia Europea del Farmaco) si sono espresse sulla questione in un report dello scorso 7 maggio 2021, sostenendo che ci sia una ragionevole possibilità di associazione causale tra il vaccino ed i casi segnalati di gonfiore del viso in persone con una storia di iniezioni con filler dermici. Inoltre il PRAC ha concluso che la reazione infiammatoria ritardata ai filler debba essere inclusa come effetto collaterale nel foglio illustrativo del vaccino Comirnaty. Ad ogni modo, secondo l’EMA, il rapporto rischi/benefici del vaccino ad oggi rimane invariato.

Conseguentemente alla precedente dichiarazione, lo stesso Collegio Italiano delle Società Scientifiche di Medicina Estetica ha invitato a non effettuare interventi di infiltrazione con acido ialuronico nei 15 giorni precedenti il vaccino anti COVID-19, non sottoporsi a filler tra la prima e la seconda dose del vaccino e di aspettare poi 30 giorni dalla seconda dose sempre del siero contro il SARS-CoV-2. Questi sono i tempi sufficienti per ridurre se non annullare la possibile reazione stando a quanto ha prodotto la letteratura internazionale. Infine, per poter caratterizzare meglio questi eventi e per avere maggiori informazioni sulla loro frequenza, è stata predisposta e divulgata un'indagine statistica nazionale, dedicata a tutti gli operatori medici, circa la vaccinazione COVID-19 e i trattamenti di dermal filler, sottolineando l'importanza della loro compilazione anche in assenza di reazioni avverse.

Nonostante le segnalazioni finora pervenute, non c'è tuttavia motivo di allarmarsi perché, come già espresso chiaramente da EMA, una tale reazione non significa che i vaccini non siano sicuri. Quindi, salvo particolari allergie o altri motivi medici per evitare la vaccinazione, anche le persone sottoposte ad interventi estetici di questo tipo possono e devono essere vaccinate, ovviamente seguendo le indicazioni del medico e le tempistiche sopra citate.

Shirley Genah

Alzheimer: nuovi sviluppi in ambito diagnostico e terapeutico

Negli anni ’50 del secolo scorso Elizabeth Bishop, nella sua poesia “L’arte del perdere”, scriveva come l’arte di perdere non fosse difficile da imparare.

“Così tante cose sembrano pervase dall’intenzione di essere perdute che la loro perdita non è un disastro”.

Ma è davvero così? E se a essere persa fosse la nostra stessa capacità di comunicare e relazionarsi con l’esterno? Questo è ciò che succede ad una persona affetta dal morbo di Alzheimer (AD). La malattia, infatti, fa perdere al paziente progressivamente la memoria, le abilità intellettive e comunicative, la capacità di relazionarsi con gli altri, e il senso dello spazio e del tempo. In ultima analisi, la stessa percezione del mondo. La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza degenerativa, e gli studi concordano nell’identificare nei pazienti affetti il comune accumulo di una piccola proteina, chiamata peptide β-amiloide, in placche e grovigli neuro fibrillari; tuttavia, ancora oggi la causa principale di questo accumulo non è conosciuta, né, purtroppo, esistono farmaci in grado di fermare e far regredire la malattia. Tutti i trattamenti ad ora disponibili puntano a contenere i sintomi: ad uno stadio lieve, i principali farmaci funzionano come inibitori dell'acetilcolinesterasi, un enzima che distrugge l'acetilcolina, il neurotrasmettitore carente nel cervello dei malati di Alzheimer.

La ricerca fortunatamente non si ferma: recentemente, è stata pubblicata una ricerca sulla rivista internazionale Cell dai ricercatori dell'Albert Einstein College of Medicine di New York, che fa luce su alcune proteine “spazzine” (chiamate chaperonine) che sarebbero in grado di eliminare la β-amiloide che si accumula nel tessuto cerebrale in modelli murini. La rimozione avverrebbe quindi da parte di queste chaperonine il cui compito è proprio quello di trasportare la 'spazzatura' agli inceneritori cellulari, i lisosomi, organelli contenenti enzimi digestivi. Per gestire correttamente i rifiuti, questi spazzini molecolari devono agganciare il loro bidone al recettore LAMP2A posto sulla membrana dei lisosomi: più recettori LAMP2A sono presenti e funzionanti, più efficiente sarà la pulizia. Grazie alla comprensione di questo meccanismo molecolare, i ricercatori dell’Albert Einstein College sono stati in grado di mettere a punto una molecola che ha la capacità di far aumentare il numero di questi recettori LAMP2A. Secondo lo studio, dopo 4-6 mesi di somministrazione orale di questa molecola, i topi hanno mostrato un miglioramento dei sintomi dell'Alzheimer e una riduzione degli agglomerati di proteine difettose nel cervello. Un altro innovativo approccio terapeutico in via di sperimentazione riguarda gli anticorpi monoclonali –utilizzati come immunoterapia- in grado di eliminare gli accumuli di β-amiloide già a partire da stadi precoci prime della malattia.

Se fino a poco tempo fa la diagnosi certa era autoptica - basata sulla ricerca istologica dell’amiloide nei tessuti post mortem- oggi un esame diagnostico non invasivo permette il riscontro e la visualizzazione dell’accumulo di β-amiloide in vivo. Si tratta della Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) con il tracciante Vizamyl. Questo è un radiofarmaco (un medicinale con piccole quantità di una sostanza radioattiva) per uso diagnostico, dove il tracciante radioattivo viene somministrato per via endovenosa, entra nel torrente circolatorio, attraversa la barriera ematoencefalica e si lega selettivamente alle placche di β-amiloide.

L’immagine ricostruita sarà una mappa dei territori cerebrali nella quale il medico nucleare potrà verificare la presenza di captazione patologica laddove il farmaco si è accumulato, ovvero a livello delle placche di β-amiloide. In particolar modo, nell’AD, la proteina amiloide si accumula prevalentemente a livello della corteccia temporale, parietale, del giro del cingolo e, nelle fasi più avanzate, nei territori della corteccia frontale. Un imaging positivo vede l’accumulo del farmaco radioattivo in tali territori e ciò, oltre ad assumere valore diagnostico permette, attraverso un’analisi quantitativa, di stabilirne la prognosi. Attraverso dei software dedicati, il medico nucleare, sceglie la modalità di colorazione che può essere orientata verso la scala di gradazione dei grigi oppure su una scala di colori che attribuisce al rosso le aree a maggior densità di beta amiloide e al verde/blu le aree sane.

Diagnosi e terapia sono strettamente legate tra loro; più precoce è la diagnosi, più sarà possibile, con la terapia adeguata, rallentare il decorso della malattia. La strada verso la cura dell’Alzheimer è ancora lunga e ricca di ostacoli, tuttavia, conoscere sempre meglio il nostro avversario ci permetterà di trovare le armi per distruggerlo.

Federica Stracuzzi

Fonte foto: Lundqvist et al. (2013) 10.2967/jnumed.112.115006

Gli (s)conosciuti sistemi di drug delivery

Nella ricerca biomedica si sente ormai frequentemente parlare di sistemi di drug delivery (Drug Delivery Systems in inglese, abbreviato DDS) da più di 30 anni. Al di fuori dei laboratori, però, questa branca di ricerca risulta quasi sconosciuta; anche se, forse inconsapevolmente, la maggior parte di noi ha, in qualche modo, contatti con questi sistemi.

Drug delivery prima del ‘‘Drug Delivery’’

Il desiderio di controllare l’assunzione e il rilascio di farmaci può essere fatto risalire ad oltre 1000 anni fa quando, per la prima volta, due celebri alchimisti persiani, Rhazes (865–925 DC) e Avicenna (980–1037 DC), raccomandarono di rivestire alcune pillole dal gusto amaro con della mucillagine, una proteina appiccicosa prodotta dalle piante. Sebbene il loro scopo fosse quello di mascherare il sapore, il rivestimento alterava anche i tassi di rilascio dei principi attivi, aumentandone il periodo di azione e costituendo di fatto uno dei primi sistemi a rilascio controllato della storia. Un obiettivo importante e a lungo termine dell'industria farmaceutica è quello di esplorare agenti terapeutici in grado di essere somministrati selettivamente a specifiche aree del corpo e con precise modalità. Il concetto di "pallottola magica", proposto per la prima volta da Paul Ehrlich nel 1891, rappresenta il primo avvicinamento moderno al drug delivery, intendendo con questo termine i farmaci "intelligenti" che colpiscono in modo mirato il bersaglio (le cellule malate), evitando le parti sane dell’organismo.

Il National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti definisce un sistema di drug delivery come "tecnologie ingegnerizzate per la somministrazione mirata e/o il rilascio controllato di agenti terapeutici, che possono controllare la velocità con cui un farmaco viene rilasciato e la posizione nel corpo in cui viene rilasciato".

L’attenzione di questa disciplina viene quindi posta non tanto alla ricerca e scoperta di nuove molecole, quanto alla ingegnerizzazione di farmaci già noti, ma che presentano inevitabilmente effetti collaterali nelle loro attuali modalità di formulazione ed assunzione. I primi prodotti cosiddetti a ‘‘rilascio prolungato’’ furono progettati alla fine degli anni Quaranta e all'inizio degli anni Cinquanta del Novecento, sotto forma di compresse rivestite in cui il rivestimento e il principio attivo venivano alternativamente stratificati in modo da rilasciare periodicamente il farmaco. Lo scopo era quello di prolungare il periodo di azione del principio attivo secondo tempistiche predefinite, diminuendone gli effetti collaterali.

Tra il 1980 ed il 2010 l’avanzamento dei DDS è stato notevole. Sono stati infatti sviluppati i cosiddetti polimeri intelligenti e gli idrogeli, la cui caratteristica aggiuntiva è la sensibilità ad alterazioni di fattori ambientali quali pH, temperatura, luce e campo elettrico.

DDS tra idea e realtà

I DDS sono molto più vicini a noi di quanto pensiamo. Alcuni infatti sono ormai entrati nell’uso comune: Ocusert®, ad esempio, è un inserto gel che viene posizionato nel sacco congiuntivale, utilizzato dal 1972 per il trattamento del glaucoma, mentre Norplant® è uno degli impianti di contraccezione sottocutanei attualmente in commercio, costituito da un bastoncino polimerico flessibile che viene inserito nel braccio e consente il rilascio ormonale per una durata di 5 anni.

Un altro esempio è rappresentato da Doxil®, il primo nano-farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1995 per il rilascio di un potente farmaco chemioterapico; oggi ne viene usata una versione moderna, chiamata Caelyx®,nel trattamento di un ampio spettro di tumori. Nano e microparticelle sono considerate le protagoniste alla base della rivoluzione moderna del drug delivery. Sono potenziali portatrici di farmaci attivi e, se associate a meccanismi di riconoscimento cellulare mirati, possono soddisfare molti attributi di una ‘‘pallottola magica’’.

La sfida è quindi su tre fronti: trovare il giusto target per la specifica malattia, trovare un farmaco che la tratti efficacemente e trovare un mezzo per trasportare il farmaco al sito specifico richiesto evitando di scatenare reazioni del sistema immunitario. Tali particelle hanno innumerevoli potenziali vantaggi, tra cui la regolazione di dimensioni, caratteristiche superficiali e degradabilità nel corpo. Inoltre, è possibile attaccare molecole che riconoscano il sito dove deve avvenire il rilascio, oppure in grado di essere guidate da forze esterne opportunamente regolate come campi magnetici, campi elettrici, laser o ultrasuoni. Infine, il drug delivery offre la possibilità di integrare diversi approcci terapeutici per potenziarne gli effetti in combinazione, per esempio trasportando due differenti farmaci che, somministrati insieme, hanno efficacia molto maggiore di quella che avrebbero singolarmente.

Verso il futuro

Con l'avvento di tecniche di ingegnerizzazione e di analisi sempre più avanzate, lo sviluppo di un ampio spettro di tecnologie su scala nanometrica ha modificato il panorama scientifico in termini di diagnosi, trattamento e prevenzione della malattia. Diverse nanoparticelle comportano rischi diversi, quindi ogni sistema deve essere studiato individualmente e in modo approfondito. Abbiamo ancora bisogno di conoscere l'effetto esatto dell'utilizzo di ogni nuovo materiale sulle proprietà fisico-chimiche e biologiche del corpo. Questo è il motivo per cui, nonostante quasi tutti i sistemi di somministrazione basati sulla nanotecnologia abbiano dimostrato una maggiore efficacia nel controllo, per esempio, dei tumori in modelli animali, pochissime formulazioni sono poi state approvate dalla FDA negli Stati Uniti e dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) in Europa.

La grande difficoltà della ricerca farmaceutica è quindi quella di coniugare diverse discipline come la scienza dei materiali, l’ingegneria, la biologia, la fisiologia e l’informatica, per progettare le medicine del futuro. Queste innovazioni tecnologiche, raggruppate nel termine nanomedicina, rendono reale l'incredibile promessa di rispondere alle esigenze di una medicina personalizzata e al contempo di aumentare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali della medicina convenzionale, con un enorme potenziale beneficio per i pazienti.

Stefania Boi