Benzodiazepine: uso, abuso e dipendenza

Problemi di insonnia o difficoltà nell’addormentarsi? Sei in ansia per un colloquio importante? Ti senti stanco ed irritabile?

Quante volte, di fronte a queste problematiche, sentiamo citare farmaci come Xanax o dell’Ansiolin? Ma quanti di noi sanno cosa realmente contengano questi medicinali e le reazioni avverse che questi possono dare?

Oggi parleremo delle benzodiazepine, ossia una classe di farmaci comunemente prescritti per il trattamento di disturbi d’ansia e del sonno e per questo generalmente definiti come “ansiolitici ed ipnotici”. In accordo con i dati AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, l’utilizzo di questi sedativi è in continuo aumento, con un consumo di circa 50 DDD*/1000 abitanti nel 2017. Proprio per questo motivo, è di primaria importanza conoscere al meglio le caratteristiche dei principi attivi benzodiazepinici, le modalità di utilizzo, i loro effetti collaterali e la loro pericolosità in caso di abuso.

*DDD = defined daily dose.

1. Effetti ipno-sedativi ed ansiolitici

Farmaci benzodiazepinici come il Lexotan (bromazepam), il Tavor (lorazepam) e il Valium (diazepam), utilizzati a basse dosi, riducono l’iperattività del paziente e ne moderano l’eccitazione. Vengono somministrati principalmente per contrastare i disturbi del sonno, ossia una serie di manifestazioni che conducono ad una difficoltà nel mantenere e/o iniziare il sonno, dando poi al risveglio la sensazione di “non riposo”.

In particolare, questi farmaci vanno a diminuire il tempo di addormentamento e le fasi del sonno in cui si concentrano incubi ed episodi di pavor nocturnus. Un’ulteriore importante effetto consiste nella riduzione del sonno REM, che comporta una diminuzione del numero di risvegli durante la notte e una sensazione complessiva di sonno ristoratore al risveglio. L’effetto ansiolitico, ottenuto per azione delle benzodiazepine a livello del Sistema Nervoso Centrale, promuove ulteriormente il riposo notturno. La terapia dell’insonnia e quella ansiolitica prevedono l’utilizzo di benzodiazepine a lunga durata di azione (definito come l'intervallo di tempo tra l'inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco) che possono essere utilizzate per periodi più protratti senza la problematica dello sviluppo della tolleranza.

2. Effetto anticonvulsionante e miorilassante

Le benzodiazepine possono essere utilizzate anche nel trattamento di varie forme di epilessia, un disturbo neurologico caratterizzato dalle “crisi epilettiche”, ossia convulsioni anomale e involontarie che si manifestano improvvisamente. In particolare, diazepam e clonazepam sono i farmaci benzodiazepinici cardine per trattare questo morbo. Triazolam ed oxazepam possono invece essere utilizzati per il trattamento di convulsioni associate alla sindrome di astinenza da alcool mentre si fa ricorso al diazepam (in dosi leggermente più elevate) per disturbi neurologici minori caratterizzati da spasticità muscolare.

3. Effetti collaterali

Come per ogni principio attivo, anche quello benzodiazepinico è associato a degli effetti collaterali indesiderati proporzionali alla dose assunta.

Tra questi ricordiamo l’amnesia anterograda, particolarmente pericolosa negli anziani, la quale porta il paziente a dimenticare tutto ciò che avviene a seguito dell’assunzione del farmaco. Le benzodiazepine hanno effetti importanti anche a livello della respirazione in quanto, ad alte dosi, si comportano come sedativi del SNC, andando a deprimere la ventilazione polmonare. Per questo motivo è importante non associare questi attivi con altri deprimenti del sistema nervoso centrale, quali alcool, antidepressivi o antistaminici.

Altre problematiche riscontrare sono legate ad effetti sul sistema cardiovascolare, con diminuzione della pressione sanguigna ed aumento della frequenza cardiaca, e sul tratto gastrointestinale, con diminuzione della secrezione gastrica notturna.

L’assunzione incontrollata delle benzodiazepine, che si traduce in un aumento della dose giornaliera da parte del paziente e/o in una variazione dei tempi prestabiliti dalla posologia indicata dal medico comporta due gravi problematiche: lo sviluppo di tolleranza e la dipendenza. Nel primo caso, si ha una sorta di adattamento dell’organismo, il quale si va ad “abituare” alla presenza del medicamento in circolo. A causa dello sviluppo della tolleranza, il paziente è spinto ad assumere dunque una maggiore dose di farmaco al fine di far scaturire l’effetto fisiologico. Nel caso ancor più grave della dipendenza, il paziente sente il bisogno fisico irrefrenabile e costante di assumere il farmaco al fine di consentire un “comportamento corretto” dell’organismo. Infatti, se questo bisogno non viene soddisfatto, il paziente va incontro alla cosiddetta sindrome d'astinenza, caratterizzata da sintomi decisamente spiacevoli. Questo comportamento sfocia nella situazione patologica quando l’individuo non è più in grado di assumere il controllo della situazione.

Daphne Romani

Fonti

1. https://www.aifa.gov.it/-/trend-consumo-psicofarmaci-in-italia-2015-2017

2. https://it.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine

3. Charles E. Griffin, III, MD, Adam M. Kaye, Pharm D, Franklin Rivera Bueno, MS, and Alan

D. Kaye, MD, PhD. Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System–Mediated

Effects. Ochsner J. 2013 Summer; 13(2): 214–223.

4. David S Baldwin 1, Katherine Aitchison, Alan Bateson, H Valerie Curran, Simon Davies,

Brian Leonard, David J Nutt, David N Stephens, Sue Wilson. Benzodiazepines: risks and

benefits. A reconsideration. J Psychopharmacol. 2013 Nov;27(11):967-71

5. https://mountainside.com/blog/drug-addiction/the-rise-of-xanax

Alimenti & farmaci. Sei sicuro di saperne abbastanza?

I farmaci, come tutti sappiamo, possono curare o alleviare diverse patologie e molto spesso essere addirittura salvavita. Eppure, non tutti sanno che essi interagiscono con ciò che introduciamo quotidianamente nel nostro organismo, soprattutto tramite l'alimentazione. Le interazioni farmacologiche, rappresentano un'importante causa di effetti collaterali, molto spesso sottovalutata, infatti possono inavvertitamente ridurre o aumentare l'effetto dei farmaci e di conseguenza causare il fallimento della terapia.

Una questione di chimica

Alla base di tutto questo c'è la chimica, poiché negli alimenti ci sono “sostanze attive”, così come nei farmaci, con i quali molto spesso condividono percorsi metabolici, che vanno proprio ad interferire con la loro attività.

Facciamo un passo indietro: cosa intendiamo per interazione?

Un'interazione farmacologica avviene quando una sostanza influisce sull'attività di un farmaco, ovvero gli effetti di questo sono aumentati o diminuiti, o producono un nuovo effetto che nessuno dei due darebbe da solo (sinergismo).

In genere, le prime interazioni che ci vengono in mente sono tra farmaci (interazione farmaco - farmaco) che però dovrebbero essere valutate dal medico al momento della prescrizione. Tuttavia, esistono interazioni anche tra farmaci e alimenti (interazioni farmaco-cibo), nonché tra farmaci ed erbe medicinali (interazioni farmaco - erbe medicinali).

La maggioranza delle interazioni cibo-farmaco clinicamente rilevanti sono causate da cambiamenti indotti dal cibo sulla biodisponibilità del farmaco, cioè la quantità di farmaco che realmente viene utilizzata dal nostro organismo per dare l'effetto desiderato.

Come può un alimento modificare l’effetto di un farmaco?

Ciò può avvenire interagendo con esso in diverse fasi: nella fase dell’assorbimento, della metabolizzazione, della distribuzione e dell’eliminazione del farmaco, oppure può modificarne gli effetti biochimici.

L’influenza sull’assorbimento dei farmaci può essere dovuta alla presenza di alimenti nello stomaco che rallentano il tempo di svuotamento gastrico oppure dal valore del pH presente nel sito di assorbimento; infatti, ogni farmaco viene assorbito ad uno specifico pH, quindi eventuali sue variazioni, determinate dagli alimenti, potrebbero modificarne l’assorbimento. Anche la presenza di nutrienti a livello intestinale può avere effetti sull’assorbimento, come vedremo tra poco nel dettaglio.

Il metabolismo dei farmaci,invece, avviene principalmente nel nostro fegato ad opera di una serie di enzimi, il cui funzionamento può essere influenzato dagli alimenti. In particolare gli enzimi del citocromo P450 sono responsabili della trasformazione della maggior parte dei farmaci; questi possono essere indotti, quindi prodotti in quantità maggiore (e di conseguenza “lavoreranno” più velocemente) o inibiti (quindi sarà “bloccata” la loro attività di trasformazione); pertanto si avrà una quantità minore o maggiore di medicinale nell’organismo che provocherà o il fallimento della cura per concentrazioni di farmaco non sufficienti o un'intossicazione.

Quali sono i cibi a cui prestare maggiormente attenzione?

Succhi di frutta

Tra tutti i succhi di frutta, quello di pompelmo è il più "pericoloso" in quanto ha interazioni con quasi tutti i tipi di farmaci (antiipertensivi, benzodiazepine, antibiotici, immunosoprressori, etc). Il succo modifica il modo in cui il corpo metabolizza il farmaco, andando ad agire sugli enzimi epatici. Nel dettaglio, sono le Furanocumarine presenti nel pompelmo ad inibire il CYP3A4 (uno degli enzimi del sopracitato citocromo P450) tanto da far aumentare la biodisponibilità orale dei farmaci che utilizzano questo tipo di enzima per essere metabolizzati come felodipina, midazolam, ciclosporina e indurre le loro concentrazioni al di sopra dei livelli tossici.

Alimenti ricchi di vitamina K

Alcuni di questi sono di origine vegetale: verdura a foglia larga e verde (tipo spinaci, lattuga, prezzemolo etc), asparagi, broccoli, rape, cavoli (bianchi e verdi, verza, cavolini di Bruxelles, cavolfiori), radicchio rosso, carote, cardi, soia (olio di semi di soia); Ma possono essere anche di origine animale: fegato di bovino, prosciutto cotto e affumicato. Questi alimenti sono controindicati nel corso di una cura con Warfarin. Il warfarin è un anticoagulante orale molto utilizzato, che esercita il suo effetto abbassando la quantità di vitamina K disponibile per l’attivazione di alcuni fattori della coagulazione. Quindi ridurre gli alimenti ricchi di vitamina K, è di grande aiuto per stabilizzare la terapia di questi soggetti.

Alimenti ricchi di tiramina

I cibi ricchi di tiramina sono rappresentati formaggi stagionati, insaccati e più in generale alimenti a lunga conservazione in busta o in scatola.

La tiramina è una sostanza simpaticomimetica cioè in grado di stimolare il rilascio di noradrenalina che causa vasocostrizione, con aumento dei battiti cardiaci e della pressione sanguigna. Questa ammina è metabolizzata da particolari enzimi, le monoamminossidasi (MAO) che sono anche bersaglio di farmaci; per questo motivo durante il trattamento farmacologico con farmaci antidepressivi (Inibitori delle MAO, che bloccano il metabolismo delle monoammine, provocando quindi un accumulo di tiramina e altre sostanze) è necessario limitare l'apporto alimentare di tiramina per evitare che avvenga un aumento della pressione arteriosa ( cheese reaction ).

Latte&derivati

I prodotti lattiero-caseari sono ricchi di ioni bivalenti, come calcio e magnesio. Se si stanno assumendo antibiotici per un breve periodo è consigliabile evitare la co-somministrazione con alimenti ricchi di questi cationi poiché formano un complesso con i farmaci che previene il loro assorbimento. Numerosi studi dimostrano che i fluorochinoloni, ciprofloxacina e l’azitromicina formando un complesso leggermente solubile con i suddetti ioni metallici provocandone una ridotta biodisponibilità. Effetto simile avviene con la Tetraciclina.

In aggiunta è stato valutato l’effetto del latte aggiunto al caffè o al tè nero sulla biodisponibilità della tetraciclina: i risultati hanno mostrato che anche una piccola quantità di latte (quindi contenente una quantità estremamente piccola di calcio) compromette l'assorbimento del farmaco.

Ad ognuno la sua interazione

In questa tabella sono riassunte le interazioni tra farmaci e alimenti più comuni:

In conclusione, il consiglio è di seguire sempre le indicazioni di un medico o farmacista, sia nei casi di utilizzo di farmaci tradizionali che di rimedi erboristici assunti senza nessuna prescrizione. Infatti l’automedicazione a volte, non solo non permette di raggiungere l’effetto desiderato, ma addirittura può portare ad altri effetti non considerati, come appunto interazioni farmacologiche. In genere, tali interazioni possono essere evitate prendendo il farmaco 1 ora prima o 2 ore dopo aver mangiato.

Disclaimer: Le informazioni riportate rappresentano solo delle indicazioni generali e non sostituiscono in alcun modo il parere diretto di un medico.

Yamit Di Neris

Micelle: nanostrutture multifunzionali e versatili

Cosa hanno in comune lo struccante, il detersivo e le recenti terapie antitumorali? Mada Advances è qui per spiegarvelo: questi prodotti possono essere costituiti da particolari strutture chimiche tensioattive, che comprendono micelle e liposomi.

Le micelle in cosmetica

Le micelle sono entità chimiche microscopiche, di forma sferica, cilindrica o lamellare, che hanno origine quando molecole di sapone, o detergente, vengono mescolate con l’acqua.

I saponi, come tante altre sostanze chimiche dette “anfifiliche”, contengono congiuntamente gruppi di atomi dotati di caratteristiche idrofile (solubili in ’acqua) e idrofobiche (non solubili in acqua). Queste molecole dalla doppia natura, spesso sono costituite da una parte polare detta “testa” e una sezione apolare (spesso di natura idrocarburica) denominata “coda” (Figura 1). Una volta a contatto con una soluzione acquosa e superata una certa concentrazione (concentrazione micellare critica), queste sostanze si dispongono con le teste polari rivolte verso il solvente, che spesso è l’acqua, mentre le code apolari si rivolgono verso l’interno, così da restare a stretto contatto tra loro e minimizzare la superficie di contatto tra le catene idrofobiche e l'acqua

Insomma soprattutto in chimica, vale moltissimo il famoso detto di Cicerone “il simile va con il simile”. Questo comportamento chimico all’apparenza molto semplice, quasi scontato, è di vitale importanza nell’igiene quotidiana.

Figura 1. Differenza strutturale tra una micella ed un liposoma.

Sappiamo tutti che quando ci laviamo le mani, per rimuovere meglio lo sporco, dobbiamo aggiungere il sapone, sfregare bene e sciacquare con acqua calda. La sola acqua corrente non ha lo stesso effetto detergente, poiché le particelle di sporco depositate sulla nostra pelle sono idrofobiche, pertanto non amano l’acqua e non vi si sciolgono. Detergenti, saponi e sostanze tensi

oattive (sostanze che abbassano la tensione superficiale di un liquido, favorendo la miscibilità di fluidi diversi), una volta mescolati con il solvente hanno un effetto emulsionante, ovvero formando micelle, possono inglobare al loro interno particelle di sporco, grassi e oli, che successivamente vengono rimossi con il risciacquo. Lo stesso principio è utilizzato dall’industria dei detersivi per rimuovere le macchie incrostate sui nostri vestiti e nella cosmetica, come negli struccanti o nelle acque micellari che molte ragazze utilizzano per rimuovere ogni traccia di make-up.

Micelle e liposomi nel "Drug delivery"

Le micelle però, soprattutto nell’ultimo decennio, vengono utilizzate per scopi che vanno ben oltre la semplice pulizia, tanto da rivestire un ruolo importantissimo nel campo medico-farmaceutico del drug delivery, ovvero la veicolazione dei farmaci. In base alle caratteristiche chimico-fisiche di un composto terapeutico, possiamo decidere se utilizzare le micelle o liposomi. Questi ultimi, sono delle vere e proprie "vescicole", possiedono un doppio strato di fosfolipidi (Figura 1) e normalmente, racchiudono al loro interno un nucleo di soluzione acquosa. Questi sistemi particellari sono nanovettori (hanno dimensioni comprese tra i 10 e i 100 nanometri) che contengono un principio attivo disperso, incapsulato o legato alla loro superficie. Il loro utilizzo è applicabile in vari campi della nanomedicina, come il trasporto di farmaci, acidi nucleici (DNA o RNA), proteine e molecole antivirali.

Sono spesso realizzati con materiali polimerici biocompatibili, biodegradabili e rivestibili con molteplici gruppi funzionali per garantire la direzionalità specifica degli aggregati. Il design di queste piccole strutture può essere messo a punto in laboratorio a seconda di quale sia il loro target finale, questo permette ad esempio di concentrare un principio attivo solo dove necessario, aumentando la loro efficacia terapeutica e limitandone la presenza nel circolo sistemico, riducendo così gli effetti collaterali.

L’obiettivo è quello di veicolare un farmaco in modo selettivo verso un organo o un tessuto bersaglio, in modo tale da incrementarne l’accumulo in aree patologiche ben definite, sfruttando le differenze biochimiche tra cellule malate e cellule sane, garantendo anche il rilascio prolungato del principio attivo. I sistemi micellari possono anche rispondere a diversi stimoli quali variazioni di pH o di temperatura, oppure essere realizzati in maniera tale da essere degradati lentamente nell’organismo.

Perchè una casa farmaceutica dovrebbe scegliere le micelle come veicolo di un certo principio attivo?

I vantaggi sono molteplici, sia per quanto riguarda le metodiche di preparazione che risultano essere semplici e riproducibili, sia da un punto di vista farmacologico.

Un’importante proprietà delle micelle è la loro capacità di incrementare la solubilità di principi attivi poco solubili in mezzi acquosi, garantendone invece un’elevata biodisponibilità e proteggendo il farmaco incorporato da possibili inattivazioni chimiche o enzimatiche dovute all’ambiente biologico che lo circonda.

In particolare uno dei farmaci più somministrati attraverso il sistema micellare è la doxorubicina (Figura 2), un antibiotico con potenti effetti anti tumorali. Questo chemioterapico è instabile a pH acido, viene degradato nello stomaco a causa dei succhi gastrici e non viene assorbito a livello intestinale, inoltre irrita molto i tessuti con i quali viene a contatto, pertanto viene prediletta la somministrazione per via endovenosa. Purtroppo i chemioterapici sono molto famosi per i loro effetti collaterali, come l’insufficienza cardiaca, la depressione midollare, la cardiotossicità e le alterazioni a carico dell’apparato gastroenterico.

Incapsulare e somministrare la doxorubicina all’interno di strutture micellari permette al principio attivo di superare una serie di sfide come l’insolubilità in ambiente acquoso, la mancanza di un target diretto verso le cellule tumorali, aggirando così la loro resistenza al farmaco, ma soprattutto evitando la tossicità acuta nei tessuti sani, risparmiando al paziente moltissimi degli spiacevoli effetti collaterali elencati in precedenza.

In un recente studio del 2016 si è visto che accoppiare nella stessa micella la doxorubicina e un particolare siRNA (un piccolo RNA interferente), che impedisce l’espressione di alcuni geni necessari alla crescita tumorale, può migliorare sia in vitro sia in vivo l’efficacia della chemioterapia.

Figura 2. Struttura di una micella contenente al suo interno il farmaco Doxorubicina. Image Credit: Giorgia Sed.

Il premio Nobel per la fisica Richard Feynman, negli anni ‘60, illustrò i benefici dei quali la società avrebbe goduto se si fosse stati in grado di manipolare la materia realizzando sistemi dell’ordine del nanometro (tutto ciò che ha dimensioni che si aggirano intorno ad un miliardesimo di metro). Le nanotecnologie hanno creato una rivoluzione nelle scienze fisiche, in ingegneria e in medicina, coniugando nuove possibili applicazioni particolarmente promettenti e registrando risultati significativi nel campo della diagnostica precoce di numerose patologie, nel campo del rilascio modificato di farmaci e nell’area dell’imaging diagnostico-molecolare.

Giorgia Sed