Cannabis medica: il caso di Charlotte Figi

Le discussioni aperte riguardo l’uso della cannabis in campo medico sono numerose, e l’interesse aumenta costantemente con il passare degli anni. Ma cosa si nasconde dietro alla pianta di cannabis? Quali delle sue componenti la rendono un possibile medicinale?

Tra i vari costituenti della pianta, dal punto di vista molecolare, troviamo tre principali famiglie: cannabinoidi, terpenoidi e flavonoidi.

La famiglia dei cannabinoidi comprende più di 100 composti chimici, tra i quali i più importanti e più conosciuti sono il delta-9-tetraidrocannabinolo e cannabidiolo, comunemente chiamati THC e CBD. Queste molecole si trovano naturalmente in forma acida dove un acido carbossilico (-COOH) è legato alla molecola cannabinoide. Il THC tra i due è il componente psicoattivo della cannabis e viene identificato come THCA quando è in forma acida. L’attivazione dell’attività psicoattiva che esercita il composto avviene tramite decarbossilazione, ovvero la rimozione del gruppo carbossilico. Questa può essere dovuta o al passare del tempo con l’invecchiamento del fiore o per riscaldamento e/o combustione che trasforma ogni molecola cannabinoide da forma acida a non acida.

La ricerca ha trovato usi medicinali sia per i cannabinoidi allo stato acido che per i decarbossilati. Ad esempio, si ritiene che il CBD sia l'unico cannabinoide che possa aiutare in alcuni tipi di epilessia di tipo infantile: a dimostrazione di questo esiste uno studio che illustra come la cannabis di tipo “spettro completo”, cioè una composizione che contiene sia CBD, che THCA e terpeni, aiuti nel miglior modo questi bambini diminuendo esponenzialmente la frequenza e l’intensità degli attacchi epilettici.

Diversi esperimenti hanno evidenziato le proprietà farmacologiche associate ai cannabinoidi; tra queste, effetti antinfiammatori, analgesici, ansiolitici, antiemetici, antipsicotici e proprietà antiossidanti neuroprotettive. A questo proposito, CBD viene utilizzato per i casi di insonnia e depressione.

CBD aiuta in alcuni tipi di epilessia infantile

Come agiscono quindi i cannabinoidi nel nostro corpo? Il corpo umano è caratterizzato da un proprio sistema endocannabinoide, un sistema di neurotrasmissione in grado di produrre sostanze endogene come gli endocannabinoidi e di assimilare cannabinoidi esterni come quelli della cannabis, tramite i recettori CB1 e CB2. Gli endocannabinoidi e cannabinoidi, una volta raggiunti tali recettori, trasmettono segnali che coinvolgono azioni fisiologiche del corpo quali la percezione del dolore, l'attivazione di funzioni epatiche, gastrointestinali e cardiovascolari.

Essendo i recettori distribuiti in zone precise, a seconda della zona raggiunta dalla molecola e dall’interazione di questa con il recettore, questi trasmettono un diverso segnale: è questa la ragione dell’utilizzo terapeutico dei cannabinoidi, in questo caso del THC, nella regolazione alimentare e nel trattamento dell’anoressia, soprattutto quella conseguente a infezione da HIV e cancro (quando vengono targhettizzati i recettori di fegato e tratto gastrointestinale).

La storia di Charlotte Figi

Era il 2013 quando il caso di una bambina di nome Charlotte Figi divenne popolare grazie ad un'intervista della CNN: una bambina affetta dalla sindrome di Dravet non rispondeva a nessun medicinale. O meglio, l’unico farmaco in grado di aiutarla era il CBD. La sindrome di Dravet è una grave forma di encefalopatia epilettica farmacoresistente che affligge soggetti in età infantile, causando problemi psicomotori gravi. Può portare a morte improvvisa dovuta nell’80% dei casi ad una mutazione nonsenso (ovvero mutazione che causa la produzione di proteine nettamente più corte rispetto alla lunghezza normale) del gene SCN1A.

Charlotte Figi ebbe la sua prima crisi epilettica all'età di 3 mesi, e nei mesi seguenti soffrì di crisi di varia durata, da 2 a 4 ore ciascuna. Solo dopo numerose visite e controlli medici, le venne diagnosticata la sindrome di Dravet, che la stava portando ad un grave declino cognitivo e alla perdita della capacità di camminare, mangiare e parlare. Numerosi sono stati anche i trattamenti a cui la piccola è stata sottoposta senza responsi positivi e con molti effetti collaterali.

Durante queste prove da parte dei medici, il padre di Charlotte venne a conoscenza tramite un video di un altro bambino, affetto dalla stessa sindrome di Charlotte. A differenza della figlia, il bimbo era stato trattato con cannabis a basso contenuto di THC e alto contenuto di CBD. La cannabis aveva funzionato, aveva ridotto gli attacchi epilettici del bambino diminuendo la carica elettrica e chimica nel cervello, causa primaria delle crisi epilettiche.

Solo all’età di 5 anni, dopo che il cuore di Charlotte si era fermato più e più volte e i medici avevano perso le speranze, i genitori decisero di optare per i trattamenti con CBD. Non fu semplice per i medici prescrivere la CBD ad una bambina di 5 anni, non conoscendo tutti gli effetti negativi del trattamento a lungo termine di cannabis in bambini in età di sviluppo. Charlotte divenne la paziente più giovane in Colorado Springs sottoposta a questo tipo di trattamento. Le venne prescritta della marijuana, con basso contenuto di THC e alto contenuto di CBD da ceppo chiamato Hippie’s Disappointment, sotto forma di olio da ingerire e, già alla prima dose, le crisi epilettiche cessarono nelle ore seguenti. I fratelli Stanley che crescevano e commercializzavano il ceppo di marijuana utilizzato da Charlotte, cambiarono il nome del ceppo in Charlotte’s web, la tela di Charlotte, in suo onore e in tributo alla sua figura che ha ispirato e cambiato la visione della cannabis nel mondo della medicina, dando speranza a numerose famiglie con figli colpiti dalla sindrome di Dravet.

Il ceppo da allora prese il nome di Charlotte’s web

Il caso di Charlotte è stato un ulteriore passo avanti nella de-stigmatizzazione del ruolo della cannabis in campo medico, aprendo la visione dell’utilizzo dei vari cannabinoidi come medicinali da utilizzare in varie patologie, da quelle che colpiscono il tratto gastrointestinale a quelle neurologiche. Un esempio di medicinale oggi approvato per trattare la sindrome di Dravet è l’EPIDIOLEX ®.

"Lei era la luce che illuminava il mondo. Lei era una piccola bambina che portava tutti sulle sue piccole spalle": così i fratelli Stanley ricordano la piccola Charlotte, morta a tredici anni per una polmonite che ha fatto riapparire gli attacchi epilettici spariti per anni grazie alla CBD.

Miriam Sonnino e Matias Litvak

Immuno-antibiotici contro l’antibiotico-resistenza

A causa della COVID-19 tutti abbiamo ormai ben chiaro il significato del termine pandemia e abbiamo ben compreso quanto disastrose possano esserne le conseguenze. Purtroppo, questa non è l’unica pandemia che stiamo combattendo, ma ce n’è un’altra, silente, che da un po’ di anni a questa parte comincia a destare sempre più preoccupazione nella comunità scientifica. Si tratta della pandemia causata dai batteri antibiotico-resistenti, ovvero da batteri che hanno acquisito la capacità di resistere agli antibiotici, le cui infezioni non possono essere più trattate con classiche terapie antibiotiche, divenendo potenzialmente fatali.

C'è un'altra pandemia silente che stiamo combattendo: l'antibiotico resistenza

Purtroppo i batteri antibiotico-resistenti sono in aumento e secondo un report del 2016 sono arrivati a uccidere circa 700,000 persone l’anno, resistendo a tipi di antibiotici sempre maggiori. Lo stesso report, inoltre, indica che nel 2050 l’antibiotico-resistenza sarà la prima causa al mondo di morte, con circa 10 milioni di vittime l’anno, superando di gran lunga il numero di morti per cancro, e ad un costo di 100 trilioni di dollari l’anno. Questo rappresenta pertanto un problema dal punto di vista non solo di qualità della vita, ma anche di sostenibilità dei sistemi sanitari.

La comunità scientifica si sta da tempo impegnando nella ricerca di antibiotici di nuova generazione, ma il percorso sarà lungo e tortuoso. La problematica principale, infatti, è che gran parte degli antibiotici disponibili in natura è già stata scoperta e utilizzata e, seppure gli sforzi sono indirizzati alla sintesi di nuove molecole, prima o poi i batteri riescono a trovare il modo di resistervi.

Quale potrebbe essere un espediente per ovviare al problema?

Un gruppo del Wistar Institute di Philadelphia potrebbe aver trovato la soluzione. In un recente articolo pubblicato su Nature, Singh e colleghi dimostrano di aver trovato una nuova classe di antibiotici, chiamati immuno-antibiotici: si tratta di molecole che hanno la doppia funzione di uccidere i batteri e di stimolare l’attività antibatterica di un particolare tipo di cellule immunitarie, le cellule γδ T. I ricercatori del Wistar Institute si sono particolarmente concentrati su una categoria specifica di immuno-antibiotici che ha come target principale la produzione degli isoprenoidi.

Gli isoprenoidi sono delle molecole prodotte dai batteri necessarie per diversi processi cellulari, tra cui la sintesi della parete batterica e diverse reazioni metaboliche. Bloccando la produzione degli isoprenoidi, il batterio non è più in grado, quindi, di svolgere funzioni cellulari essenziali, quali per esempio costruire la parete batterica o produrre energia, e di conseguenza muore.

Da Philadelphia arrivano gli immuno-antibiotici che inibiscono la produzione di isoprenoidi

Ma la vera innovazione di questo farmaco risiede nella capacità di attivare il nostro sistema immunitario. Infatti, il blocco della sintesi di isoprenoidi causa all’interno della cellula batterica un eccesso di HMBPP, ovvero il composto precursore degli isoprenoidi. Questa molecola viene recepita dal nostro corpo e porta all’attivazione delle cellule γδ T, le quali a loro volta attivano una potente risposta di difesa antibatterica, uccidendo i batteri e tutte quelle cellule umane esposte all’HMBPP. Ciò quindi che risulta rivoluzionario di questo tipo di antibiotici è la capacità non solo di colpire direttamente i batteri ma anche di “svegliare” il nostro sistema immunitario, rafforzando le nostre difese naturali contro questi.

Modificata da Mehellou & Willcox, Nature 589, 517-518 (2021) - Graphic design: Miriam Sonnino

Per individuare potenziali immuno-antibiotici, i ricercatori hanno eseguito uno screening in silico, ovvero effettuando simulazioni al computer, di 10 milioni di molecole successivamente testate in provetta; di queste ne hanno selezionate due con forti attività inibitorie per la produzione di isoprenoidi. Tuttavia, a causa delle loro caratteristiche fisiche, i due inibitori candidati non erano in grado di attraversare le membrane esterne del batterio e, quindi, di essere assorbiti dalla cellula batterica, limitando così il loro potenziale utilizzo. I ricercatori non si sono persi d’animo e hanno deciso di usare un ’espediente già ampiamente utilizzato per permettere il passaggio di farmaci attraverso membrane cellulari.

La strategia consiste nell’utilizzare un pro-inibitore, una versione inattiva dell’inibitore che può più facilmente essere assorbito dalla cellula batterica, e, una volta entrato, viene convertito dalla cellula stessa nella sua versione attiva. I ricercatori sono così riusciti a testare con successo i due inibitori con diverse specie batteriche, inclusi anche ceppi clinici resistenti a diversi antibiotici, dimostrando applicazioni promettenti. Inoltre, gli scienziati hanno osservato che quando i due inibitori venivano testati sui batteri in presenza di cellule γδ T, non c’era alcuna traccia di resistenza sviluppata dai batteri contro gli inibitori, suggerendo che, rispetto agli antibiotici convenzionali, l’uso degli immuno-antibiotici potrebbe limitare la comparsa di nuovi ceppi antibiotico-resistenti.

Senza dubbio parlare degli immuno-antibiotici come gli antibiotici del nuovo secolo sarebbe troppo precoce, considerando quanto tempo e quanti studi sono ancora richiesti. Tuttavia, le potenziali applicazioni cliniche di questa nuova classe di farmaci sono decisamente promettenti e continueranno a riscontrare interesse. Dopo tutto, la ricerca non deve fermarsi e solo grazie al continuo impegno della comunità scientifica nonché al sostegno delle istituzioni attraverso solidi investimenti riusciremo a vincere una volta per tutte la battaglia contro i nostri nemici batteri.

Giulia Pilla

La cura per l’HIV esiste? I casi dei pazienti di Berlino e Londra

Sicuramente il 2020 verrà ricordato come l’anno del SARS-CoV-2, comprensibilmente l’opinione pubblica si è concentrata su questo virus e l’urgenza legata alla pandemia. Ma il 2020 ha visto anche un importante passo avanti nella cura di un’altra malattia virale: l’AIDS. A marzo 2020 infatti, sui giornali compariva la notizia di un paziente inglese guarito da HIV.

In occasione della giornata mondiale contro l’AIDS vogliamo approfondire meglio il significato di questa notizia e spiegarvi perché ad oggi esistono solo due pazienti guariti da HIV.

Cos’è l’HIV

L’HIV, la cui sieropositività negli anni ‘80 segnava una condanna a morte, è quello che in medicina viene definito l’agente eziologico dell’AIDS (Sindrome da immunodeficienza acquisita), analogamente a come SARS-CoV-2 è per COVID-19. Secondo stime epidemiologiche recenti dell’OMS al 2019 si contano 38 milioni di sieropositivi, di cui 27 milioni in Africa, 3,7 milioni in America e Sud-Est Asiatico e 2,7 milioni in Europa.

L’HIV è un virus a RNA di cui si conoscono due sierotipi, HIV-1 e 2. Il primo è più virulento e infettivo, ed è causa della maggior parte delle infezioni da HIV a livello mondiale, mentre il secondo è meno patogeno e prevalentemente localizzato in Africa occidentale.

Il primissimo contatto con l’uomo è avvenuto mediante zoonosi, ossia tramite il famoso “salto della specie”, in questo caso dallo scimpanzé.

La trasmissione da uomo a uomo avviene mediante rapporti sessuali, contatto con il sangue di un paziente infetto e mediante trasmissione verticale dalla madre sieropositiva al feto.

Il virus penetra nelle cellule utilizzando il recettore CD4 e i co-recettori CCR5 e/o CXCR4 e il suo principale bersaglio sono le cellule del sistema immunitario. Questo porta ad un progressivo indebolimento che rende il paziente più suscettibile allo sviluppo di alcuni tipi di tumore ed infezioni da altri agenti patogeni, da cui il nome “immunodeficienza acquisita”.

Nonostante l’impegno da parte dei ricercatori di tutto il mondo, ad oggi non esiste una terapia in grado di eradicare completamente l’infezione da HIV. Esiste però una terapia antiretrovirale (ART) che consiste nell’utilizzare in associazione dei farmaci in grado di controllare la replicazione del virus. L’ART protegge l’individuo infetto dall'indebolimento del sistema immunitario, dandogli la possibilità di svolgere una vita in salute per decenni.

Il caso di pazienti guariti

Ma quindi, com'è possibile che a marzo un paziente sia guarito da HIV?

In realtà, il primo caso di remissione completa dall’HIV risale a dieci anni fa: Timothy Ray Brown, noto come “Il paziente di Berlino”, era affetto da una leucemia mieloide acuta e non rispondeva alla chemioterapia. Per questo era stato sottoposto al trapianto di cellule staminali ematopoietiche il cui donatore aveva una mutazione nel co-recettore CCR5. Questa mutazione genetica conferisce una resistenza all’HIV impedendo l’entrata del virus nelle cellule. Solo il 10% della popolazione europea ha ereditato questo gene alterato. Nei tre anni successivi al primo trapianto, e nonostante l’interruzione della terapia antiretrovirale, i ricercatori non sono stati più in grado di rilevare il virus nel sangue di Timothy, concludendo di fatto che il paziente risultava guarito.

Una situazione analoga si è verificata per il “paziente di Londra” Adam Castillejo, il protagonista del caso di quest’anno come descritto sulla rivista scientifica Nature. Infatti, anch’egli aveva prima contratto l’HIV, poi sviluppato un tumore maligno (il linfoma di Hodking), e conseguentemente era stato sottoposto allo stesso trapianto subito da Brown. Dopo circa 18 mesi dal trapianto Adam è stato dichiarato “HIV-free” e i prelievi a 30 mesi dall’interruzione della terapia antiretrovirale, avvenuti a marzo 2020, non hanno mostrato la presenza di un’infezione virale attiva.

Anche se quanto descritto rappresenta una speranza per i pazienti sieropositivi, questo tipo di trattamento rimane ad alto rischio e viene riservato solamente come ultima risorsa per i pazienti con HIV che hanno dei tumori ematologici che non rispondono a nessun altro tipo di cure.

Tuttavia, episodi come quelli dei pazienti di Berlino e Londra rappresentano la base promettente sulla quale effettuare ulteriori studi, con la speranza di trovare cure altrettanto efficaci, ma meno invasive e rischiose per chi le riceve.

Un’ulteriore possibilità terapeutica sembrerebbe quella attuata con successo sul “paziente di San Paolo”. Durante la conferenza internazionale dell’Aids 2020, è stato annunciato che un paziente di 36 anni che è stato sottoposto ad un trattamento farmacologico sperimentale aggressivo a base di 5 antiretrovirali e nicotinammide, non ha più mostrato i segni dell’infezione da 66 settimane. Non si tratta della stessa terapia di Castillejo o Brown, e solo il tempo e i futuri accertamenti potranno confermare la possibile guarigione di questo paziente. Se così fosse sarebbe il primo ad essere stato curato tramite una terapia farmacologica.

Sperando in futuro di poter confermare questa notizia, vi invitiamo a non abbassare la guardia verso questo virus che seppur tenuto sotto controllo è ancora altamente diffuso.

Federica Di Fonzo e Sharon Spizzichino

Sources:

https://www.aids2020.org/important-hiv-prevention-treatment-and-cure-research-unveiled-at-aids-2020-virtual/

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10649986/

https://www.wired.it/scienza/medicina/2020/07/08/hiv-paziente-guarito-san-paolo/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3597518/