Immuno-antibiotici contro l’antibiotico-resistenza

A causa della COVID-19 tutti abbiamo ormai ben chiaro il significato del termine pandemia e abbiamo ben compreso quanto disastrose possano esserne le conseguenze. Purtroppo, questa non è l’unica pandemia che stiamo combattendo, ma ce n’è un’altra, silente, che da un po’ di anni a questa parte comincia a destare sempre più preoccupazione nella comunità scientifica. Si tratta della pandemia causata dai batteri antibiotico-resistenti, ovvero da batteri che hanno acquisito la capacità di resistere agli antibiotici, le cui infezioni non possono essere più trattate con classiche terapie antibiotiche, divenendo potenzialmente fatali.

C'è un'altra pandemia silente che stiamo combattendo: l'antibiotico resistenza

Purtroppo i batteri antibiotico-resistenti sono in aumento e secondo un report del 2016 sono arrivati a uccidere circa 700,000 persone l’anno, resistendo a tipi di antibiotici sempre maggiori. Lo stesso report, inoltre, indica che nel 2050 l’antibiotico-resistenza sarà la prima causa al mondo di morte, con circa 10 milioni di vittime l’anno, superando di gran lunga il numero di morti per cancro, e ad un costo di 100 trilioni di dollari l’anno. Questo rappresenta pertanto un problema dal punto di vista non solo di qualità della vita, ma anche di sostenibilità dei sistemi sanitari.

La comunità scientifica si sta da tempo impegnando nella ricerca di antibiotici di nuova generazione, ma il percorso sarà lungo e tortuoso. La problematica principale, infatti, è che gran parte degli antibiotici disponibili in natura è già stata scoperta e utilizzata e, seppure gli sforzi sono indirizzati alla sintesi di nuove molecole, prima o poi i batteri riescono a trovare il modo di resistervi.

Quale potrebbe essere un espediente per ovviare al problema?

Un gruppo del Wistar Institute di Philadelphia potrebbe aver trovato la soluzione. In un recente articolo pubblicato su Nature, Singh e colleghi dimostrano di aver trovato una nuova classe di antibiotici, chiamati immuno-antibiotici: si tratta di molecole che hanno la doppia funzione di uccidere i batteri e di stimolare l’attività antibatterica di un particolare tipo di cellule immunitarie, le cellule γδ T. I ricercatori del Wistar Institute si sono particolarmente concentrati su una categoria specifica di immuno-antibiotici che ha come target principale la produzione degli isoprenoidi.

Gli isoprenoidi sono delle molecole prodotte dai batteri necessarie per diversi processi cellulari, tra cui la sintesi della parete batterica e diverse reazioni metaboliche. Bloccando la produzione degli isoprenoidi, il batterio non è più in grado, quindi, di svolgere funzioni cellulari essenziali, quali per esempio costruire la parete batterica o produrre energia, e di conseguenza muore.

Da Philadelphia arrivano gli immuno-antibiotici che inibiscono la produzione di isoprenoidi

Ma la vera innovazione di questo farmaco risiede nella capacità di attivare il nostro sistema immunitario. Infatti, il blocco della sintesi di isoprenoidi causa all’interno della cellula batterica un eccesso di HMBPP, ovvero il composto precursore degli isoprenoidi. Questa molecola viene recepita dal nostro corpo e porta all’attivazione delle cellule γδ T, le quali a loro volta attivano una potente risposta di difesa antibatterica, uccidendo i batteri e tutte quelle cellule umane esposte all’HMBPP. Ciò quindi che risulta rivoluzionario di questo tipo di antibiotici è la capacità non solo di colpire direttamente i batteri ma anche di “svegliare” il nostro sistema immunitario, rafforzando le nostre difese naturali contro questi.

Modificata da Mehellou & Willcox, Nature 589, 517-518 (2021) - Graphic design: Miriam Sonnino

Per individuare potenziali immuno-antibiotici, i ricercatori hanno eseguito uno screening in silico, ovvero effettuando simulazioni al computer, di 10 milioni di molecole successivamente testate in provetta; di queste ne hanno selezionate due con forti attività inibitorie per la produzione di isoprenoidi. Tuttavia, a causa delle loro caratteristiche fisiche, i due inibitori candidati non erano in grado di attraversare le membrane esterne del batterio e, quindi, di essere assorbiti dalla cellula batterica, limitando così il loro potenziale utilizzo. I ricercatori non si sono persi d’animo e hanno deciso di usare un ’espediente già ampiamente utilizzato per permettere il passaggio di farmaci attraverso membrane cellulari.

La strategia consiste nell’utilizzare un pro-inibitore, una versione inattiva dell’inibitore che può più facilmente essere assorbito dalla cellula batterica, e, una volta entrato, viene convertito dalla cellula stessa nella sua versione attiva. I ricercatori sono così riusciti a testare con successo i due inibitori con diverse specie batteriche, inclusi anche ceppi clinici resistenti a diversi antibiotici, dimostrando applicazioni promettenti. Inoltre, gli scienziati hanno osservato che quando i due inibitori venivano testati sui batteri in presenza di cellule γδ T, non c’era alcuna traccia di resistenza sviluppata dai batteri contro gli inibitori, suggerendo che, rispetto agli antibiotici convenzionali, l’uso degli immuno-antibiotici potrebbe limitare la comparsa di nuovi ceppi antibiotico-resistenti.

Senza dubbio parlare degli immuno-antibiotici come gli antibiotici del nuovo secolo sarebbe troppo precoce, considerando quanto tempo e quanti studi sono ancora richiesti. Tuttavia, le potenziali applicazioni cliniche di questa nuova classe di farmaci sono decisamente promettenti e continueranno a riscontrare interesse. Dopo tutto, la ricerca non deve fermarsi e solo grazie al continuo impegno della comunità scientifica nonché al sostegno delle istituzioni attraverso solidi investimenti riusciremo a vincere una volta per tutte la battaglia contro i nostri nemici batteri.

Giulia Pilla

Procreazione medicalmente assistita: quando è necessaria?

Per alcuni, l’infertilità rappresenta un problema che si accompagna ad importanti conseguenze psicologiche, sul singolo e sulla coppia; oggi sono in molti a ricercare una gravidanza senza successo, ma sappiamo in quale momento avviene la diagnosi di infertilità? Prima di cominciare dobbiamo fare chiarezza e distinguere due concetti spesso scambiati per sinonimi: sterilità e infertilità. La sterilità è infatti la situazione di coppia in cui uno o entrambi i partner sono affetti da una patologia fisica che non permette il concepimento. Generalmente si tratta di una condizione irreversibile. L’infertilità, invece, spesso è una condizione transitoria di scarsa efficacia nel concepimento e può risolversi con una lieta gravidanza.

Per infertilità si intende il mancato concepimento dopo almeno 12 mesi di rapporti mirati e non protetti con frequenza regolare

Per infertilità si intende dunque il mancato concepimento dopo almeno 12 mesi di rapporti mirati e non protetti con frequenza regolare. L’infertilità di coppia colpisce circa il 15/20% delle coppie in età fertile e le cause possono essere le più varie, tra cui occlusione delle tube nella donna o alterazione della spermatogenesi nell’uomo; un terzo dei casi è dovuto a problematiche del partner maschile, un altro terzo del partner femminile, e per un ultimo terzo la causa è sconosciuta, e viene pertanto definita idiopatica (termine che in medicina, in generale, indica un processo patologico che si instaura senza motivi apparenti).

Sulle cause più diffuse, come quelle dovute ad alterazioni ormonali, si può intervenire con diagnosi tempestive, cure farmacologiche e terapie adeguate; ma, soprattutto, con la prevenzione e l’informazione. Purtroppo, per altre, come per patologie uterine o mancanza di spermatozoi, per garantire una gravidanza è imprescindibile ricorrere alla procreazione medicalmente assistita. Quando parliamo di cause di infertilità maschile generalmente intendiamo un’alterazione a livello della spermatogenesi che comporta quindi una riduzione nel numero di spermatozoi o l’alterazione della loro morfologia e motilità.

In questi casi, per una corretta diagnosi è essenziale effettuare prima di tutto un’analisi del liquido seminale e cercare così di risalire al problema. Questi problemi ovviamente possono essere provocati da tantissimi fattori, siano essi ambientali, infettivi, endocrini, genetici o comportamentali, come l’abitudine al fumo. Per alcuni, quindi, è possibile ovviare al problema mediante una corretta prevenzione (smettendo di fumare, per esempio), per altri invece, come in caso di patologie genetiche, è necessario rivolgersi a personale medico adeguato.

Anche le cause di infertilità femminili sono moltissime, ma queste, spesso, risultano anche correlate con l’età della donna: sappiamo infatti che dai 38-40 anni in poi vi è una progressiva riduzione della riserva ovarica, che porta la donna ad avere sempre più difficoltà nel portare avanti una gravidanza. Nei maschi, invece, questo non accade perché non esiste una vera e propria andropausa.

Le cause possono essere anche altre, tra cui annoveriamo le gravi forme di endometriosi, l’ovaio policistico, fattori tubarici o trattamenti chemioterapici che alterano varie funzionalità. Anche in questo caso, se da una parte abbiamo la possibilità di intervenire attraverso prevenzione con rigorose visite ginecologiche, in alcuni casi è imprescindibile un trattamento farmacologico; se tali problematiche non riescono a risolversi, è possibile intraprendere un percorso di Procreazione Medicalmente Assistita, o PMA.

In Italia, la PMA è regolamentata dalla legge 40/2004, che consente il ricorso alla procreazione assistita per la risoluzione di problemi di sterilità o di infertilità qualora non vi siano altri metodi terapeutici efficaci per risolvere le cause a monte. La procreazione medicalmente assistita permette quindi di intraprendere un viaggio verso la paternità e la maternità che non è sempre semplice. Le tecniche di fecondazione assistita vengono classificate in tecniche di primo livello, rappresentate dall’inseminazione artificiale, e tecniche di secondo e terzo livello, nelle quali gli ovuli vengono prelevati dall’apparato riproduttivo della donna e fecondati in vitro. Quelle di terzo livello prevedono procedure più complesse in cui risulta necessario, ad esempio, un prelievo di spermatozoi mediante biopsia testicolare.

L’inseminazione artificiale è la più classica e la meno invasiva e viene utilizzata maggiormente quando ci sono problemi nell’apparato riproduttore femminile; questa permette infatti l’inserimento degli spermatozoi direttamente nella cavità uterina bypassando in questo modo il viaggio nelle vie genitali femminili. Tra le tecniche di secondo livello troviamo tutte quelle di fecondazione in vitro, dalla FIVET (fecondazione in vitro con trasferimento dell’embrione), che consiste in un avvicinamento fisico tra cellula uovo e spermatozoo promuovendo la loro interazione, alla ICSI (iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi), che consiste nell’inserimento dello spermatozoo all’interno della cellula uovo. Sia la FIVET che la ICSI prevedono un’aspirazione follicolare ed una successiva lavorazione in vitro.

La ICSI è quella che ad oggi viene usata maggiormente, ma è anche quella più lontana dal processo fisiologico e quindi un problema perché considerata più invasiva: questa tecnica, infatti, si avvale di un micromanipolatore che permette di trasferire direttamente lo spermatozoo all’interno dell’ovocita. A questo punto, nei giorni a seguire si valuta l’eventuale sviluppo embrionale e, se avvenuto, si trasferisce nella donna dopo qualche giorno.

Come in una normale gravidanza, anche per il buon esito delle tecniche di fecondazione, l’età della donna gioca un ruolo fondamentale. All’aumentare dell’età, infatti, il rapporto tra gravidanze ottenute e cicli iniziati subisce una progressiva flessione mentre il rischio che la gravidanza ottenuta non esiti in un parto aumenta sempre di più.

La legge 40/2004 è stata più volte revisionata; differentemente dalla prima redazione, oggi in Italia è permessa anche la fecondazione eterologa (donazione di ovuli o spermatozoi) solo nel caso in cui, però, il gamete maschile o quello femminile sia considerato inutilizzabile. In questo caso, dunque, si può quindi ricorrere ad una donazione di seme o ad una donazione di ovociti. Ad oggi le tecniche di fecondazione assistita hanno il 23% o più di successo e sono circa 4 milioni i bambini nati grazie alla PMA.

Ovviamente tutto questo risulta sempre molto difficile; dover affrontare la consapevolezza della propria infertilità o di quella del proprio partner porta a scontrarsi con dolore e frustrazione. È importante infatti avere la possibilità di accedere, fin dalle prime fasi, ad un supporto di tipo psicologico, allo scopo di poter elaborare vissuti ed emozioni negative. Sicuramente, infatti, si tratta di un percorso lungo e molto spesso complesso, anche dispendioso se si intraprende in un centro privato, ma ci permette di avere una possibilità quando tutto sembra impossibile.

Giorgia Calò

Per approfondimenti:

Talevi & Gualtieri (2019). Biologia e Tecnologie della riproduzione umana. Piccin

De Felici et al. (2016). Embriologia umana, processi molecolari, aspetti clinici. Piccin

Dobbiamo davvero invecchiare?

Una cosa è certa nella nostra vita, ovvero il ciclo che la regola. Nasciamo, cresciamo, invecchiamo e alla fine, in un modo o nell’altro, lasciamo questo mondo. Questa è la sequenza che governa l’esistenza di qualsiasi essere vivente. D’altronde, ce lo insegnano fin da bambini: gli esseri viventi, per definizione, passano attraverso uno stadio giovanile durante il quale si accrescono, una fase di maturità durante la quale si riproducono, e una fase di vecchiaia, che porta infine alla decadenza dell'individuo, e alla sua morte.

Ma se esistesse un modo per interrompere questo ciclo? E se potessimo ritardare il più possibile l’invecchiamento? Se la biologia avesse già trovato modi alternativi per impedirci di invecchiare e regalarci una vita più longeva e sana?

Non si tratta della sindrome di Peter Pan di chi non vuole diventare grande e rimanere sempre bambino, ma di un vero e proprio campo di ricerca che sta spopolando ormai da un secolo. Lo studio del processo di invecchiamento rappresenta infatti uno degli argomenti più attraenti e affascinanti in campo biologico. Numerose teorie sono state elaborate per riuscire a comprendere del tutto o parzialmente quale siano i fattori chiave di tale processo: dalla teoria dei radicali liberi a quella della regolazione genica, dalla teoria della senescenza cellulare all’inflammaging, ma non siamo mai arrivati a risposte certe.

Partiamo con qualche definizione: col termine senescenza si indica il “processo multifattoriale che opera a diversi livelli di organizzazione funzionale”. Essenzialmente, la relazione tra i cambiamenti legati all’età, che producono un fenotipo di invecchiamento, sembra avere una comune origine in un processo globale che altera la funzione delle cellule o degli organi. La progressiva incapacità di resistere alle sollecitazioni ambientali renderebbe l’organismo più vulnerabile alle malattie e aumenterebbe quindi il rischio di morte. A livello molecolare sono stati individuati i cosiddetti hallmarks, ovvero le caratteristiche tipiche dell'invecchiamento.

Queste sono:

1. Instabilità genomica: invecchiando, accumuliamo puntualmente danni genetici. Semplicemente, nel tempo, il nostro DNA viene alterato, e tutti i danni si sommano.

2. Senescenza cellulare: più a lungo viviamo, maggiori sono le possibilità di sperimentare un accumulo di cellule senescenti (vecchie), che tendono a restare nel corpo e possono contribuire all'insorgenza di malattie legate all'età.

3. Disfunzione mitocondriale: i mitocondri sono gli organelli che generano l'energia di cui le nostre cellule hanno bisogno per alimentare le reazioni biochimiche necessarie a tenere le stesse in vita, e noi con loro. È stato scoperto che la disfunzione mitocondriale può accelerare il processo dell'invecchiamento.

Ma è davvero obbligatorio invecchiare?

Secondo il biologo Andrew Steele, intervistato per la rivista Guardian “l’invecchiamento rappresenta il maggiore problema umanitario del nostro tempo, poiché rappresenta una crescita esponenziale del rischio di morte e sofferenza”. Secondo Steele, dunque, bisognerebbe intervenire sugli hallmark stessi, che ci portano inevitabilmente ad invecchiare e ci predispongono ad una serie di malattie legate all'età, come la demenza, l'ipertensione o diverse patologie cardiovascolari.

Negli ultimi decenni la biologia ha fatto passi da gigante: nel 2016 ad esempio, una ricerca condotta sui topi ha brillantemente dimostrato come la Spermidina, farmaco isolato dallo sperma umano coinvolto nel metabolismo cellulare, abbia giocato come elisir di lunga vita per i topolini, la cui longevità è stata allungata del 10%. Ancora, nel 2017, è stata sintetizzata una molecola, versione artificiale della proteina FOXO4, che “spingerebbe al suicidio” le cellule senescenti, cellule fragili, danneggiate e capaci di favorire diverse malattie. Al contempo, risparmierebbe quelle sane, lasciando semplicemente agire in libertà la p53, la proteina coinvolta nella morte cellulare. I topi trattati per 10 mesi, tre volte alla settimana, con infusioni di questa molecola, erano caratterizzati da un pelo più folto, minori danni renali e, in generale, una maggiore vitalità. Sempre su modelli animali, nel 2020, è stato eseguito un trapianto di cellule staminali da topi più giovani a topi più anziani che ha permesso a questi ultimi di vivere tre mesi in più, l'equivalente umano di oltre dieci anni! Per quanto riguarda gli studi sull’uomo però, bisogna ancora essere pazienti: è prima necessario, infatti, capire quale tipo di somministrazione utilizzare e quali possano essere gli effetti collaterali, e in generale, se tali risultati possano conseguentemente portare ad un trattamento efficace nell’uomo.

Tutto sembrerebbe portare all’idea utopica di una eterna giovinezza. Lo scopo che accomuna tutte queste ricerche così innovative però non è l’immortalità: le persone ovviamente continueranno a seguire il ritmo del proprio ciclo vitale, nascendo, crescendo e inevitabilmente morendo. I progressi della scienza non potranno impedire incidenti stradali, omicidi, o morti a causa di patogeni o malattie per le quali non esiste una terapia.

Ciò che queste ricerche auspicano è il raggiungimento di una vita più lunga e sana, nella quale nonni e bisnonni possano giocare al parco con i propri nipotini, godendo dei benefici di un corpo più energico.

A questo proposito, una conseguenza da non sottovalutare è il problema della sovrappopolazione. Lo stesso Steele, quando qualcuno solleva questo dubbio, risponde sottolineandone l’incoerenza: “esistono molti modi per affrontare la questione”, sostiene il biologo, “se fossimo immortali, inventare l'invecchiamento sarebbe forse una soluzione?”. Alla domanda insistente, risponde: “se, ad esempio, annunciassimo al mondo di aver trovato una cura alla leucemia infantile (che avrebbe dunque lo stesso risultato: impedire la morte di qualcuno), nessuno si porrebbe il problema del rischio sovrappopolazione”, paragonando quindi l’invecchiamento ad un vero e proprio stato patologico.

L'invecchiamento come i cambiamenti climatici

L'invecchiamento, secondo il biologo, sarebbe quindi paragonabile ai cambiamenti climatici: entrambi sono mali che si muovono in sordina, in una lenta ma inesorabile progressione che ci porta alla morte. Tuttavia, proprio per questa loro apparente staticità, non sono visti come minacce a cui far fronte con urgenza, a differenza di eventi improvvisi e inaspettati, come ad esempio la pandemia da Covid-19. A tal proposito, avremmo potuto addirittura fare di più: come tutti sappiamo, sono gli anziani i soggetti più a rischio durante la pandemia che stiamo vivendo. I farmaci anti-invecchiamento avrebbero quindi potuto ridurre l'impatto del Covid-19 in questa fascia di popolazione. Per questo è necessario finanziare la ricerca scientifica non solo in situazioni di emergenza come pandemie improvvise, ma anche e soprattutto in momenti di relativa calma, nei quali si può fare ricerca di base senza la fretta data da un mostro invisibile che si porta via ogni giorno centinaia di vite umane.

Ciò che forse ancora non ci è chiaro, ma che ben presto dovremo riuscire ad imparare, è che la medicina funziona meglio se previene, invece che curare.

Alessia Campagnano