Chi controlla i vaccini? Come funziona la vaccinovigilanza

I vaccini rappresentano una delle principali risorse in termini di salute pubblica per il ruolo chiave che svolgono nella prevenzione di numerose malattie infettive, e per i conseguenti effetti diretti e indiretti su vari indicatori di salute generale della popolazione. Nel corso del tempo hanno contribuito alla notevole riduzione della mortalità soprattutto in età infantile, limitando la diffusione di malattie infettive trasmissibili; celebre il caso del vaiolo, ufficialmente dichiarato eradicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1979, ed oggi ancora unico caso di eradicazione.

Seguendo la definizione dello stesso OMS, i vaccini sono preparati biologici costituiti da microrganismi uccisi o attenuati, oppure da sostanze prodotte dai microrganismi e rese sicure. Una volta somministrati, i vaccini simulano il primo contatto con l’agente infettivo evocando una risposta immunologica simile a quella causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze.

Vaccinovigilanza come branca della Farmacovigilanza: storia e caratteristiche

Nessun medicinale è esente da rischi ed è, quindi, necessario sorvegliare costantemente il profilo di sicurezza dei prodotti farmaceutici presenti sul mercato. Ciò comprende anche i vaccini, e la conseguente “vaccinovigilanza”. Per comprendere meglio la sorveglianza che viene effettuata sui vaccini bisogna prima soffermarsi sul concetto stesso di farmacovigilanza; la farmacovigilanza comprende l’attività di raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che si possono manifestare dopo la somministrazione di farmaci e vaccini. All’interno della farmacovigilanza quindi, la vaccinovigilanza permette di analizzare il rapporto rischio/beneficio di ogni vaccino e accertare che questo rapporto, a partire dalla sua immissione in commercio, si mantenga favorevole nel corso del tempo, individuando il più precocemente possibile gli eventi avversi che seguono l’immunizzazione (Adverse Event Following Immunization, AEFI).

Un evento avverso a vaccino e/o farmaco è definito come qualsiasi manifestazione spiacevole che si verifica in seguito alla sua somministrazione ma che non ha necessariamente un nesso di causalità con esso (potrebbe non essere dovuto alla sua somministrazione) e per la quale non è possibile stabilire una relazione di causa-effetto.

Gli obiettivi della vaccinovigilanza sono molteplici ed includono:

• identificare reazioni avverse non evidenziate durante gli studi clinici;

• migliorare ed ampliare le informazioni sulle reazioni avverse già note;

• identificare fattori di rischio che possono contribuire allo sviluppo di reazioni avverse;

• controllare i singoli lotti, perché la variabilità che esiste nei processi produttivi dei vaccini può avere delle conseguenze sulla qualità, l’efficacia e la sicurezza;

• comunicare tutte queste informazioni in modo da migliorare la pratica clinica.

La farmacovigilanza (e di conseguenza la vaccinovigilanza) è nata negli anni ’60 in seguito alla tragedia della talidomide, un farmaco prescritto in gravidanza come sedativo, anti emetico ed ipnotico. Agli inizi del 1962 furono pubblicati sulla rivista scientifica Lancet singoli case-report relativi alla possibile correlazione tra l’assunzione di talidomide e la comparsa di malformazioni congenite. La svolta arrivò con la lettera indirizzata al Lancet da parte del Dottor William Griffith McBride, nella quale vennero resi pubblici i primi casi di malformazione fetale riconducibili all’assunzione della talidomide; le donne trattate con quel farmaco infatti davano alla luce neonati con gravi alterazioni nello sviluppo degli arti (principalmente focomelia, ovvero il ridotto o mancato sviluppo di uno o più arti). In seguito alla pubblicazione di tali dati, si ipotizzò che queste malformazioni potessero essere messe in relazione con l’assunzione del farmaco; pertanto, l’azienda produttrice fu costretta a ritirarlo dal commercio dal momento che i rischi superavano di gran lunga i benefici associati alla sua somministrazione. Questa vicenda favorì la nascita di leggi promuoventi la corretta sperimentazione dei medicinali prima e dopo la loro immissione in commercio, atte, quindi, a garantire un rapporto beneficio/rischio favorevole durante tutta la vita del farmaco.

Come si segnala un evento avverso da vaccino?

In presenza di un evento avverso che si è manifestato dopo la vaccinazione, operatori sanitari (medici, infermieri e farmacisti) e cittadini possono inviare una segnalazione via mail o fax al responsabile locale di farmacovigilanza della propria struttura sanitaria di appartenenza, oppure compilando un apposito modulo attraverso il sito www.vigifarmaco.it. Gli eventi avversi sono molto diversi tra loro, sia per gravità che per frequenza. Nella maggior parte dei casi si tratta di eventi lievi come febbre e/o reazioni locali al sito di iniezione, mentre sono rari gli eventi gravi quali reazioni di tipo allergico o shock anafilattico. Come accennato in precedenza, la comparsa di un evento avverso dopo il vaccino non implica necessariamente che la causa sia da attribuire al vaccino stesso; per questo motivo le segnalazioni raccolte nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) vengono scrupolosamente analizzate singolarmente. La procedura consente di smentire, o al contrario confermare, il nesso di causalità con il vaccino. In quest’ultimo caso si procede a quantificare il rischio legato alla somministrazione del prodotto vaccinale, avviando ulteriori studi di farmacovigilanza attiva o monitoraggi addizionali sui vaccini presenti in commercio.

Le valutazioni dei dati provenienti da questi studi, svolte dalle autorità nazionali, porteranno a diverse conclusioni:

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato e non è necessario modificare le informazioni sul prodotto;

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato, ma è necessario effettuare variazioni alle informazioni presenti nel foglio illustrativo;

• i rischi superano i benefici della vaccinazione e l’autorizzazione del vaccino può essere sospesa o revocata e il prodotto ritirato.

Uno sforzo condiviso

Le attività di vaccinovigilanza non vengono svolte solo a livello nazionale, ma si estendono anche alla rete europea Eudravigilance e a quella mondiale dell’OMS VigiBase. La possibilità di analizzare i dati provenienti da molti database di paesi in tutto il mondo aumenta le dimensioni delle popolazioni studiate, permettendo di evidenziare eventi anche molto rari, cosa invece alquanto difficile da osservare durante le sperimentazioni cliniche in cui la popolazione è altamente selezionata e presente comunque in numero ristretto (nell’ordine delle decine di migliaia).

Il sistema di vaccinovigilanza italiano è uno tra i migliori in Europa: secondo alcuni ricercatori dell’Uppsala Monitoring Centre, l’Italia risulta essere la nazione con la più alta qualità dell’informazione raccolta tra i paesi a maggior tasso di segnalazione, cioè con la maggior completezza dei dati necessari per una corretta valutazione del caso.

Nel nostro paese l’attività di sorveglianza dei vaccini è da sempre affidata all’AIFA e, nello specifico, a un gruppo di lavoro di cui fanno parte rappresentanti del Ministero della Salute, dell’Istituto Superiore di Sanità nonché componenti dei Centri Regionali di farmacovigilanza e di prevenzione. Questo gruppo di esperti si occupa prevalentemente di studiare ed analizzare i cosiddetti segnali provenienti dalle segnalazioni di sospette reazioni avverse a vaccini, e inserite nella RNF. Un “segnale” altro non è che un’informazione che suggerisce una nuova potenziale associazione causale tra un vaccino e un evento. Nell’ipotesi in cui il segnale sia confermato, è possibile intervenire con appropriate azioni regolatorie al fine di prevenire o minimizzare i rischi dei medicinali e rendere l’uso sempre più sicuro, modificando il foglietto illustrativo o, nei casi più estremi, ritirando del prodotto dal mercato. Annualmente l’AIFA rende pubblico un rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia che sintetizza tutte le attività di vaccinovigilanza svolte in Italia.

Nonostante il controllo certosino a cui i vaccini sono sottoposti per garantire un adeguato rapporto rischio/beneficio, molti hanno la percezione di un beneficio modesto o nullo della profilassi vaccinale, a fronte invece di un rischio di reazioni avverse percepito come molto elevato. Risulta quindi quanto mai urgente sottolineare l’indiscusso valore sociale delle vaccinazioni, ricordando che ognuno di noi può contribuire alla conoscenza sulla sicurezza dei vaccini, segnalando in autonomia eventuali sospette reazioni avverse.

Angela Falco

Terapia genica: passato, presente e futuro

Nell’ultimo decennio il mondo della scienza ha assistito al trionfo della terapia genica e cellulare: nuovi farmaci per disturbi fino a pochi anni fa incurabili sono stati infatti approvati con successo dopo anni di duro lavoro. Queste terapie hanno lo scopo di curare diverse indicazioni cliniche e target tissutali, come ad esempio malattie genetiche rare e cancro.

L’approvazione di questi farmaci non solo ha modo di cambiare la vita dei pazienti colpiti, ma, con il suo impatto, offre anche la possibilità di aumentare l’interesse e i fondi per sviluppare trattamenti per molte altre condizioni che ancora oggi affliggono gravemente molte persone.

Considerando queste premesse, è interessante capire la storia di questa branca dell’ingegneria genetica, al fine di capire in modo siamo arrivati al punto in cui ci troviamo oggi.

Cos'è la terapia genica?

La terapia genica è una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di trattare le patologie mirando direttamente ai difetti genetici che le causano. Molte malattie infatti sono dovute alla presenza di un gene mutato, il quale provoca una mancata produzione di una proteina o un suo malfunzionamento; la terapia genica può essere in grado di introdurre una copia normale di tale gene per ripristinare la normale funzione della proteina d’interesse.

Un po' di storia

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con lo sviluppo delle nuove tecniche del DNA ricombinante, tecniche che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. L’approccio alla base di questo tipo di terapie è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o, in alternativa, di un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento.

Vettori

Non si può inserire direttamente un gene in una cellula: è necessario utilizzare un vettore geneticamente modificato contenente il gene di interesse. A questo scopo vengono utilizzati plasmidi, nanovettori e virus. Questi ultimi sono utilizzati più frequentemente nella terapia genica, perché possono fornire il nuovo gene alle cellule d’interesse semplicemente sfruttando i meccanismi propri del virus di aderire alla superficie cellulare e rilasciare il proprio materiale genetico in essa. A questo fine, ovviamente, tali vettori virali sono modificati in modo da non essere patogeni. Tra le tipologie virali più utilizzate vi sono retrovirus, lentivirus, e adenovirus. La somministrazione può avvenire sia “in vivo” che “ex vivo”: nel primo caso, il gene modificato viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale o per via sistemica. Nel secondo caso, invece, la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente: le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente e reintrodotte nel paziente stesso successivamente.

La terapia genica è una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di trattare le patologie mirando direttamente ai difetti genetici che le causano

Il caso di Jessie Gelsinger

Sono molti i successi di questo approccio terapeutico, ma purtroppo nella storia non sono mancati episodi drammatici: è famoso infatti il caso di Jessie Gelsinger, un diciottenne affetto da una forma lieve di deficit di ornitina-transcarbamilasi (OTCD), una epatopatia ereditaria, che nel 1999 morì nel corso di una sperimentazione per una violentissima reazione immunitaria nei confronti del vettore che avrebbe dovuto curarlo. Nelle settimane successive alla sua morte si scoprirono preoccupanti falle nella conduzione dello studio: in particolare sembra che i risultati del test preliminare per includere il ragazzo in questa ricerca avevano evidenziato una scarsa funzionalità epatica, ad indicazione del fatto che probabilmente sarebbe stato meglio escluderlo dal trial clinico.

Questo insuccesso portò da una parte ad una sfiducia in queste terapie e conseguentemente ad un crollo degli investimenti nel settore; dall'altra, furono imposte regole nuove e più severe per le sperimentazioni sull’uomo, permettendo così ai ricercatori di sperimentare e valutare vettori virali più sicuri. Tra questi i citati lentivirus e adenovirus, per lo più innocui per l’uomo.

Terapia per malattie rare

Ci sono, però, anche buone notizie: questa strategia oggi è alla base di una cura per i malati di ADA-SCID, malattia rara che colpisce un bambino ogni 200 mila nati e che porta ad un mancato sviluppo del sistema immunitario per un deficit nella produzione dell’enzima adenosina-deaminasi (ADA) codificato da un omonimo gene. L’ADA-SCID è ancora oggi una condizione spesso fatale entro il primo anno di vita. I primi studi con terapia genica risalgono agli anni ’90, quando gli statunitensi Anderson e Blaise curarono una bambina malata di ADA-SCID correggendo direttamente il DNA dei linfociti T della piccola paziente: il perfezionamento delle tecniche utilizzate ha portato poi, nel 2016, all’approvazione da parte dell’Agenzia europea per i medicinali di una vera e propria cura, chiamata Strimvelis.

La terapia in questione consiste nel prelievo dal midollo osseo di cellule staminali del sangue, le quali vengono successivamente modificate in laboratorio. La correzione avviene attraverso l’inserimento del gene corretto immesso in un vettore virale, in particolare viene utilizzato un retrovirus, il quale è in grado di integrarsi nell’organismo ospite. Una volta modificate, le staminali vengono infuse nuovamente nel paziente affinché possano svolgere la loro normale funzione.

Strade future

Il potenziale della terapia genica è alto: potrebbe rappresentare una cura definitiva per molte gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche rare, alle malattie autoimmuni e infettive, ma anche al cancro.

La terapia genica potrebbe essere la cura definitiva per molte patologie di cui ad oggi non esiste terapia

Lo sviluppo di tecnologie che si basano sul controllo della somministrazione di acidi nucleici, sulla modulazione del sistema immunitario e sulla manipolazione precisa del genoma umano - tecnologie non lontanamente immaginabili dieci anni fa - è a livelli senza precedenti. Queste innovazioni saranno probabilmente in grado di sbloccare nuove aree della medicina nei prossimi anni. Allo stesso tempo, la terapia genica ha ispirato aree di ricerca completamente nuove, come la biologia sintetica, la riprogrammazione cellulare e la genomica funzionale ad alto rendimento, che senza dubbio continueranno a rimodellare il volto della ricerca biomedica.

Bisogna tener conto che le tecnologie della terapia genica sono ancora largamente sperimentali, e pongono quindi un importante problema di sicurezza per i pazienti. Inoltre, vi sono anche delle problematiche etiche: mentre l’utilizzo della terapia genica è condivisibile e accettato quando lo scopo è quello di consentire la sopravvivenza o di migliorare le condizioni di salute di pazienti affetti da malattie invalidanti, appare oggi evidente che le medesime tecnologie possano anche essere utilizzate in futuro per il miglioramento cosmetico o delle prestazioni individuali, ad esempio quelle sportive.

Nicole Pavoncello

Cannabis medica: il caso di Charlotte Figi

Le discussioni aperte riguardo l’uso della cannabis in campo medico sono numerose, e l’interesse aumenta costantemente con il passare degli anni. Ma cosa si nasconde dietro alla pianta di cannabis? Quali delle sue componenti la rendono un possibile medicinale?

Tra i vari costituenti della pianta, dal punto di vista molecolare, troviamo tre principali famiglie: cannabinoidi, terpenoidi e flavonoidi.

La famiglia dei cannabinoidi comprende più di 100 composti chimici, tra i quali i più importanti e più conosciuti sono il delta-9-tetraidrocannabinolo e cannabidiolo, comunemente chiamati THC e CBD. Queste molecole si trovano naturalmente in forma acida dove un acido carbossilico (-COOH) è legato alla molecola cannabinoide. Il THC tra i due è il componente psicoattivo della cannabis e viene identificato come THCA quando è in forma acida. L’attivazione dell’attività psicoattiva che esercita il composto avviene tramite decarbossilazione, ovvero la rimozione del gruppo carbossilico. Questa può essere dovuta o al passare del tempo con l’invecchiamento del fiore o per riscaldamento e/o combustione che trasforma ogni molecola cannabinoide da forma acida a non acida.

La ricerca ha trovato usi medicinali sia per i cannabinoidi allo stato acido che per i decarbossilati. Ad esempio, si ritiene che il CBD sia l'unico cannabinoide che possa aiutare in alcuni tipi di epilessia di tipo infantile: a dimostrazione di questo esiste uno studio che illustra come la cannabis di tipo “spettro completo”, cioè una composizione che contiene sia CBD, che THCA e terpeni, aiuti nel miglior modo questi bambini diminuendo esponenzialmente la frequenza e l’intensità degli attacchi epilettici.

Diversi esperimenti hanno evidenziato le proprietà farmacologiche associate ai cannabinoidi; tra queste, effetti antinfiammatori, analgesici, ansiolitici, antiemetici, antipsicotici e proprietà antiossidanti neuroprotettive. A questo proposito, CBD viene utilizzato per i casi di insonnia e depressione.

CBD aiuta in alcuni tipi di epilessia infantile

Come agiscono quindi i cannabinoidi nel nostro corpo? Il corpo umano è caratterizzato da un proprio sistema endocannabinoide, un sistema di neurotrasmissione in grado di produrre sostanze endogene come gli endocannabinoidi e di assimilare cannabinoidi esterni come quelli della cannabis, tramite i recettori CB1 e CB2. Gli endocannabinoidi e cannabinoidi, una volta raggiunti tali recettori, trasmettono segnali che coinvolgono azioni fisiologiche del corpo quali la percezione del dolore, l'attivazione di funzioni epatiche, gastrointestinali e cardiovascolari.

Essendo i recettori distribuiti in zone precise, a seconda della zona raggiunta dalla molecola e dall’interazione di questa con il recettore, questi trasmettono un diverso segnale: è questa la ragione dell’utilizzo terapeutico dei cannabinoidi, in questo caso del THC, nella regolazione alimentare e nel trattamento dell’anoressia, soprattutto quella conseguente a infezione da HIV e cancro (quando vengono targhettizzati i recettori di fegato e tratto gastrointestinale).

La storia di Charlotte Figi

Era il 2013 quando il caso di una bambina di nome Charlotte Figi divenne popolare grazie ad un'intervista della CNN: una bambina affetta dalla sindrome di Dravet non rispondeva a nessun medicinale. O meglio, l’unico farmaco in grado di aiutarla era il CBD. La sindrome di Dravet è una grave forma di encefalopatia epilettica farmacoresistente che affligge soggetti in età infantile, causando problemi psicomotori gravi. Può portare a morte improvvisa dovuta nell’80% dei casi ad una mutazione nonsenso (ovvero mutazione che causa la produzione di proteine nettamente più corte rispetto alla lunghezza normale) del gene SCN1A.

Charlotte Figi ebbe la sua prima crisi epilettica all'età di 3 mesi, e nei mesi seguenti soffrì di crisi di varia durata, da 2 a 4 ore ciascuna. Solo dopo numerose visite e controlli medici, le venne diagnosticata la sindrome di Dravet, che la stava portando ad un grave declino cognitivo e alla perdita della capacità di camminare, mangiare e parlare. Numerosi sono stati anche i trattamenti a cui la piccola è stata sottoposta senza responsi positivi e con molti effetti collaterali.

Durante queste prove da parte dei medici, il padre di Charlotte venne a conoscenza tramite un video di un altro bambino, affetto dalla stessa sindrome di Charlotte. A differenza della figlia, il bimbo era stato trattato con cannabis a basso contenuto di THC e alto contenuto di CBD. La cannabis aveva funzionato, aveva ridotto gli attacchi epilettici del bambino diminuendo la carica elettrica e chimica nel cervello, causa primaria delle crisi epilettiche.

Solo all’età di 5 anni, dopo che il cuore di Charlotte si era fermato più e più volte e i medici avevano perso le speranze, i genitori decisero di optare per i trattamenti con CBD. Non fu semplice per i medici prescrivere la CBD ad una bambina di 5 anni, non conoscendo tutti gli effetti negativi del trattamento a lungo termine di cannabis in bambini in età di sviluppo. Charlotte divenne la paziente più giovane in Colorado Springs sottoposta a questo tipo di trattamento. Le venne prescritta della marijuana, con basso contenuto di THC e alto contenuto di CBD da ceppo chiamato Hippie’s Disappointment, sotto forma di olio da ingerire e, già alla prima dose, le crisi epilettiche cessarono nelle ore seguenti. I fratelli Stanley che crescevano e commercializzavano il ceppo di marijuana utilizzato da Charlotte, cambiarono il nome del ceppo in Charlotte’s web, la tela di Charlotte, in suo onore e in tributo alla sua figura che ha ispirato e cambiato la visione della cannabis nel mondo della medicina, dando speranza a numerose famiglie con figli colpiti dalla sindrome di Dravet.

Il ceppo da allora prese il nome di Charlotte’s web

Il caso di Charlotte è stato un ulteriore passo avanti nella de-stigmatizzazione del ruolo della cannabis in campo medico, aprendo la visione dell’utilizzo dei vari cannabinoidi come medicinali da utilizzare in varie patologie, da quelle che colpiscono il tratto gastrointestinale a quelle neurologiche. Un esempio di medicinale oggi approvato per trattare la sindrome di Dravet è l’EPIDIOLEX ®.

"Lei era la luce che illuminava il mondo. Lei era una piccola bambina che portava tutti sulle sue piccole spalle": così i fratelli Stanley ricordano la piccola Charlotte, morta a tredici anni per una polmonite che ha fatto riapparire gli attacchi epilettici spariti per anni grazie alla CBD.

Miriam Sonnino e Matias Litvak