Donne nella scienza: Katalin Karikó

Katalin Karikó (Kisújszállás, 17 gennaio 1955) è una biochimica ungherese, specializzata in meccanismi mediati dall'RNA.

Katalin Karikó nasce a Kisújszállás, Ungheria, e fin dalle scuole elementari mostra un grande interesse per la scienza, e al liceo ottiene persino un riconoscimento come migliore studentessa di biologia. Consegue poi la laurea a Szeged nel 1978 e sempre a Szeged si specializza in biochimica al Centro di Ricerche Biologiche.

In questo istituto comincia a svolgere ricerche sull'mRNA; si trasferisce quindi negli Stati Uniti per continuare i suoi studi, ed è lì che inizia a cercare di farsi finanziare un progetto su una terapia genica basata sull’mRNA, ottenendo però solo rifiuti. Il progetto fu considerato poco interessante e troppo rischioso.

L'incontro con il medico e scienziato americano Drew Weissman in questo risulterà provvidenziale, perché Weissman ha accesso diretto a diversi fondi e riesce a finanziare Karikó. I due così iniziano a lavorare insieme alla messa a punto di una terapia genica basata sull’mRNA. Dopo diverso tempo, Weissman e Karikó scoprono che modificando uno dei quattro blocchi costitutivi dell’mRNA, i nucleosidi, è possibile scongiurare la risposta infiammatoria. Nel 2005, i risultati degli studi sono pubblicati sulla prestigiosa rivista Immunity.

I due fondano una piccola azienda e, tra il 2006 e il 2013, brevettano l'uso di diversi nucleotidi modificati per ridurre la risposta immunitaria antivirale all'mRNA.

Dal 2013 Karikó è vicepresidente senior della BioNTech RNA Pharmaceuticals, la nota azienda dietro ad uno dei vaccini anti COVID-19.

Le tecnologie messe a punto da Karikó sull'mRNA sono state fondamentale nella lotta alla pandemia, e hanno contribuito in maniera straordinaria allo sviluppo della scienza e non solo: ed è per questo motivo che siamo felici di inserire la scienziata nella nostra rubrica #donnenellascienza.

Vaccini a mRNA e filler: attenzione alle possibili reazioni

Bellezza senza bisturi, ma comunque dopo una visita dal medico estetico. Il boom di trattamenti di medicina estetica non accenna a rallentare e l’uso di filler dermici iniettabili nel tessuto sottocutaneo, per correggere inestetismi della pelle come rughe, cicatrici o per attenuare i segni del tempo, è aumentato del 76% negli ultimi 8 anni nei soli Stati Uniti.

Negli anni questi dispositivi medici hanno subito migliorie e modifiche, e l’implementazione degli agenti "reticolanti" ha permesso agli stessi filler di diventare più resistenti alla fisiologica degradazione della nostra pelle, aumentandone di fatto la longevità dell’impianto. I moderni filler oggi sono in grado di persistere fino a 3 anni o più, in base alla sede di iniezione.

Il tutto non senza svantaggi, dal momento che la permanenza sottopelle prolungata rispetto al passato ha fatto emergere sempre più reazioni infiammatorie ritardate (o DIR dall’inglese “Delayed Inflammatory Reactions”), probabilmente di natura immuno-mediata e multifattoriale. Generalmente questi fenomeni si manifestano clinicamente a livello locale sotto forma di piccoli ematomi, edemi, intorpidimento e lividi, non particolarmente gravi e facilmente trattabili nell’arco di alcune settimane. Nei casi più complessi si possono riscontrare rossore persistente, comparsa di noduli, edema intermittente, ascessi o, nei casi peggiori, aree di necrosi del tessuto. Non vanno infine trascurati i disagi estetici che questi fenomeni di ipersensibilità comportano per il paziente, in quanto le infiltrazioni vengono eseguite principalmente a livello del viso. Queste reazioni abbastanza comuni risultavano già note alla comunità medico-scientifica, poiché generalmente possono verificarsi in seguito ad una scorretta tecnica iniettiva del filler, a successive infezioni virali o batteriche (anche un comune raffreddore), sinusiti, in seguito a interventi dentali oppure in caso di mancata biocompatibilità al composto dovuta a variabili individuali. Recentemente però queste reazioni infiammatorie ritardate si sono anche manifestate in seguito alla somministrazione di vaccini a mRNA contro la COVID-19.

Interazione tra vaccini a mRNA e filler dermici

Già a metà dicembre del 2020, con l’inizio della campagna vaccinale, la FDA (Food and Drug Administration) in un report aveva evidenziato tre casi di reattività al vaccino Moderna in persone con una storia di iniezioni con filler dermici negli Stati Uniti. Successivamente, con l’aumento del numero dei vaccinati a livello globale, sono emerse nuove segnalazioni di questo fenomeno legato non solo ai vaccini ad mRNA della casa produttrice Moderna, ma anche al vaccino Comirnaty della Pfizer, portando le agenzie regolatorie dei farmaci, nazionali ed internazionali, ad indagare più a fondo sulla questione. In tutti i casi segnalati le reazioni sono comparse nell’arco di 24-48 ore, in pazienti sottoposti a vaccinazione, trattati precedentemente o immediatamente dopo con filler. Ad oggi non è ancora ben chiaro il meccanismo molecolare che porta a questa reazione crociata tra vaccini a mRNA e filler cosmetici. Si potrebbe però ipotizzare che in alcuni soggetti predisposti gli anticorpi prodotti verso la capsula lipidica che veicola l’RNA messaggero possano in qualche modo mostrare una cross-reattività con alcune componenti presenti in questi agenti riempitivi. I residui dei filler possono persistere anche per tre o cinque anni nel derma, e per questo reazioni crociate con il vaccino si possono verificare anche a distanza di molto tempo dal giorno della somministrazione. Recentemente è stato segnalato anche un caso di reazione avversa in seguito a vaccinazione con Comirnaty addirittura a distanza di due anni dall’intervento estetico.

Attenzione però a non confondere questi fenomeni con le reazioni allergiche

Queste ultime, infatti, a differenza delle DIR, si manifestano con tempistiche abbastanza rapide nel giro di poche ore dal contatto con l’allergene e coinvolgono meccanismi di risposta immunitaria completamente differenti. Quindi, se ci si trova davanti ad una reazione infiammatoria ritardata di questo tipo, che si sviluppa dopo 1-2 giorni con gonfiore ed edema localizzato, probabilmente una terapia a base di antistaminici potrebbe non risultare la soluzione farmacologica più adeguata. È fondamentale, in queste circostanze, contattare il proprio medico curante o il medico estetico che ha eseguito l’intervento riempitivo con filler, per comunicare l’evento avverso e valutare la soluzione terapeutica più adeguata, tenendo sempre presente la reazione immunitaria in corso, attivata dal vaccino.

Cosa ne pensano le agenzie regolatorie?

In seguito alle diverse segnalazioni pervenute, e in base ai dati riportati nella letteratura scientifica, il comitato di Farmacovigilanza (PRAC) e l’EMA (Agenzia Europea del Farmaco) si sono espresse sulla questione in un report dello scorso 7 maggio 2021, sostenendo che ci sia una ragionevole possibilità di associazione causale tra il vaccino ed i casi segnalati di gonfiore del viso in persone con una storia di iniezioni con filler dermici. Inoltre il PRAC ha concluso che la reazione infiammatoria ritardata ai filler debba essere inclusa come effetto collaterale nel foglio illustrativo del vaccino Comirnaty. Ad ogni modo, secondo l’EMA, il rapporto rischi/benefici del vaccino ad oggi rimane invariato.

Conseguentemente alla precedente dichiarazione, lo stesso Collegio Italiano delle Società Scientifiche di Medicina Estetica ha invitato a non effettuare interventi di infiltrazione con acido ialuronico nei 15 giorni precedenti il vaccino anti COVID-19, non sottoporsi a filler tra la prima e la seconda dose del vaccino e di aspettare poi 30 giorni dalla seconda dose sempre del siero contro il SARS-CoV-2. Questi sono i tempi sufficienti per ridurre se non annullare la possibile reazione stando a quanto ha prodotto la letteratura internazionale. Infine, per poter caratterizzare meglio questi eventi e per avere maggiori informazioni sulla loro frequenza, è stata predisposta e divulgata un'indagine statistica nazionale, dedicata a tutti gli operatori medici, circa la vaccinazione COVID-19 e i trattamenti di dermal filler, sottolineando l'importanza della loro compilazione anche in assenza di reazioni avverse.

Nonostante le segnalazioni finora pervenute, non c'è tuttavia motivo di allarmarsi perché, come già espresso chiaramente da EMA, una tale reazione non significa che i vaccini non siano sicuri. Quindi, salvo particolari allergie o altri motivi medici per evitare la vaccinazione, anche le persone sottoposte ad interventi estetici di questo tipo possono e devono essere vaccinate, ovviamente seguendo le indicazioni del medico e le tempistiche sopra citate.

Shirley Genah

Marine Drug Discovery: un approccio marino alla medicina

Il mare. La più grande fonte pulsante di biodiversità del pianeta, purtroppo spesso guardata con poca consapevolezza della sua importanza e, al tempo stesso, fragilità. Oggi ci soffermeremo piuttosto su come, da questo ricettacolo evolutivo della vita, la ricerca medica-farmacologica abbia trovato un vero e proprio punto di riferimento. No, non ci sono ricercatori palombari che testano i pesci ago per fare iniezioni, oppure primari che mettono alla prova i pesci chirurgo per renderli validi assistenti di sala operatoria; ma non si sa mai, potrebbero essere delle buone idee per il futuro!

Un concetto che sembra un po’ un cliché che riassume a grandi linee l’evoluzione è, parafrasando, “adattati o schiatti!”. Nonostante ci sarebbe da trattare per ore questo argomento, effettivamente un buon fondo di verità c’è. Per colonizzare stabilmente e sopravvivere in un ambiente ricco di organismi viventi, nel corso dell’evoluzione le varie specie sono state necessariamente selezionate grazie a caratteristiche uniche e che le hanno favorite rispetto ad altre. Tra queste unicità c’è lo sviluppo di metaboliti secondari, ovvero molecole non essenziali ma necessarie per svolgere le funzioni più disparate, dalla competizione fra specie alla prevenzione di infezioni e/o patologie. Ed è qui che si sofferma volentieri l’attenzione dei ricercatori. Nel momento in cui la molecola può avere delle proprietà di interesse medico-farmacologico, si definisce più propriamente come “natural compound” (o più semplicemente, per non fare troppo gli anglofoni, “sostanze naturali”). Un primo esempio molto promettente è l’amfidinolo-2 (AM2), un metabolita isolato dal dinoflagellato Amphidinium carterae (una microalga facente parte della comunità planctonica).

Diversi studi hanno osservato come questa molecola sia in grado di esercitare una efficace e selettiva attività citotossica nei confronti di linee cellulari di cancro e carcinoma del colon umano, così come anche per cellule di carcinoma mammario. Ciò avviene attraverso un riconoscimento preferenziale di membrane cellulari a un basso contenuto di steroli, cioè una particolare categoria di lipidi (come ad esempio il colesterolo). Ma come riesce l’AM2 a riconoscerle? Semplice: sfrutta come bersaglio alcune regioni della membrana in cui si concentrano questi lipidi (chiamate per l’appunto “zattere lipidiche”). A questo punto può indurre in modo specifico l’apoptosi delle sole cellule neoplastiche.

“Ok, tutto bellissimo, ma cosa spingerebbe ad investire in queste minuscole alghe per creare nuove terapie?” potreste domandarvi. Beh, i costi ridicoli nella coltivazione dell’organismo (e quindi anche nel produrre la molecola stessa) sarebbero già un aspetto da non trascurare, ma anche la possibilità di aggirare la farmaco-resistenza delle cellule tumorali a molti chemioterapici attualmente utilizzati è di certo altrettanto importante. Non ve lo aspettavate da questo piccoletto, eh?

Morfologia delle cellule di Amphidinium carterae

Passiamo invece al gruppo di organismi considerato come la miniera d’oro dei natural compounds marini (alcuni dei quali attualmente commercializzati, dopo alcune modifiche molecolari), i Poriferi, ovvero le spugne. Nonostante siano organismi estremamente primitivi, la loro sopravvivenza fino ad oggi la devono proprio alla biosintesi di metaboliti ad azione terapeutica, ritagliandosi così un piccolo posticino nel grande “disegno” dell’evoluzione.

L’halicondrina B ne è un esempio: questo macrolide, isolato a partire dalla spugna giapponese di profondità Halichondria okadai, è in grado di inibire la polimerizzazione della tubulina durante il processo mitotico nelle cellule tumorali. Ad oggi l’analogo prodotto di sintesi chimica, ovvero l’eribulina (sotto il nome commerciale di Halaven), viene usato in terapie per le metastasi al seno.

Altrettanto sorprendente è l’azione della spongouridina, un nucleoside con una particolare propensione a ritorcersi contro i virus. Ma andiamo con ordine: cos’è un nucleoside? Semplicemente è l’insieme di zucchero e base azotata contenuti all’interno di un nucleotide, che invece rappresenta uno dei tantissimi “mattoncini” che formano il DNA e/o RNA. Dal momento che la spongouridina ha una struttura molto simile al nucleoside uridina, le particelle virali inizialmente la inseriscono nelle catene nascenti di DNA o RNA da usare come stampo per replicarsi. Questo potrebbe far pensare quindi che il nostro composto di origine spongina possa essere un valido elemento nel “malvagio” piano di conquista dell’organismo da parte del virus. Al contrario! Infatti interpreta, come in ogni thriller poliziesco che si rispetti, il classico ruolo dell’agente sotto copertura. La spongouridina è in grado di inibire la replicazione virale perché, pur essendo molto simile, non è completamente identica all’uridina: di conseguenza non potrà essere letta correttamente dalle polimerasi sfruttate dal virus, interrompendo la creazione di nuove progenie. Dopo essere stata scoperta nella spugna caraibica Tethya crypta, con opportune modifiche la molecola viene commercializzata come Aciclovir® (comunissimo antivirale impiegato nel trattamento dei fastidiosi herpes).

Sponge Guide (Universidad Nacional de Colombia) – Tethya crypta

Affacciamoci ora invece alla cronaca attuale

Sin dall’inizio della pandemia da SARS-CoV-2, si è vista una sempre più pressante dipendenza dei pazienti dalle apparecchiature in terapia intensiva. Il motivo? Si è evidenziato, grazie ad alcuni studi, che i pazienti gravemente colpiti dalla COVID-19 soffrano di una significativa diminuzione delle concentrazioni di emoglobina (Hb), andando a compromettere l’efficienza di ventilazione dei tessuti da parte dei globuli rossi (i quali trasportano al proprio interno, attraverso la circolazione, l’Hb). Ciò sta spingendo la ricerca a sviluppare delle soluzioni, tra cui alcuni studi sul verme marino Arenicola marina! Sì, avete letto bene, proprio un verme!

L’A. marina possiede una particolare emoglobina, detta anche Hemarina M101, che presenta a sua volta alcune proprietà uniche rispetto a quella dei vertebrati (come l’uomo): oltre a poter trasportare una quantità molto maggiore di ossigeno, l’M101 può svolgere anche una funzione antiossidante grazie al gruppo metallico rame-zinco presente al suo interno. Ciò permette di proteggere i tessuti dai danni cellulari, a livello di membrana e DNA, da parte di specie radicaliche. Ad aumentare l’efficienza di ventilazione da parte dell’emoglobina del nostro vermetto, vi è da considerare che si tratta di un trasportatore respiratorio extracellulare. Beh, e come migliorerebbe la situazione?” potreste chiedervi. Essendo molto più piccola dei globuli rossi in cui è contenuta l’Hb umana, la M101 può diffondere facilmente anche nella microcircolazione. Inoltre, la capacità di operare a temperature molto variabili, la renderebbe anche un valido trasportatore respiratorio da usare durante le perfusioni di organi trapiantabili, mantenendo quindi integre le funzioni di quest’ultimi. Che dire, se questo studio andasse a buon fine, sarebbe letteralmente rivoluzionario per la medicina!

WoRMS (World Register of Marine Species) – Arenicola marina

La natura marina perciò non è solamente una potente ma fragile fonte di biodiversità, che ammiriamo per il suo fascino e che siamo chiamati a salvaguardare. È allo stesso tempo anche una fonte illimitata di possibilità e alternative che, spesso e volentieri, funzionano meglio di ciò che abbiamo scoperto o ideato in secoli e secoli di innovazione. Quindi la ricerca sempre più crescente di risposte nella natura, anche per problemi apparentemente impensabili, può diventare un tassello molto importante per la medicina e non solo. Basta solo sapere dove cercare e avere un pizzico di fortuna, che non guasta mai!

Marco de “La Rotta dello Zefiro”