Malaria: una piaga tutt’altro che sconfitta

Un po' di numeri...

Esiste ancora la malaria? Certamente, la malaria è tutt’oggi la parassitosi più diffusa al mondo. Secondo il recente report sulla malaria dell'OMS, solo nel 2018 sono stati stimati circa 230 milioni di casi con circa 405 mila morti in tutto il mondo!

Oggi con le nuove terapie le morti sono diminuite, ma rimangono numeri sempre molto alti. Il 90% dei casi è concentrato in Africa, ma sapevate che un tempo era molto frequente anche in Italia? Per fortuna, nel nostro paese la malaria è dichiarata eradicata dal 1970, ma continuano a morire 4-5 persone all’anno per questa infezione. Com’è possibile? Semplicemente, sono tutti casi di importazione da paesi esteri dove è presente la patologia. Dobbiamo quindi fare attenzione se facciamo viaggi in zona endemiche, e queste, oltre all’Africa, comprendono anche l’India, quasi tutto il sud-est asiatico, il Medio Oriente, l’America centrale, il Sud-America e i Caraibi.

(immagine presa dal CDC di Atlanta, https://www.cdc.gov/malaria/about/distribution.html)

Che cos’è e come si trasmette la malaria?

La malaria è causata da un parassita del genere “Plasmodium”, all’interno del quale abbiamo diverse specie, tra le quali la più frequente e purtroppo anche la più grave, in termini di morbosità e mortalità , è quella detta “Falciparum”.

E’ ormai ben conosciuto il ruolo fondamentale della zanzara (del genere Anopheles) nell’infezione, nel 99 % dei casi la modalità di trasmissione è dovuta al morso di questo insetto. Un'altra modalità di trasmissione, sebbene molto rara, è quella mediante trasfusioni o trapianti.

Ma andiamo al sodo, quali sintomi ha la malaria?

Occorre specificare che solo il 50% degli individui svilupperà la malaria sintomatica a seguito di una puntura di zanzara infetta. Il periodo di incubazione, nel caso del Falciparum, è mediamente di due settimane, ma per altre specie può arrivare anche a qualche mese. I primi sintomi che si manifesteranno comprendono malessere, stanchezza, cefalea, dolori muscolari, febbre, nausea e vomito.

Vi ricordano nulla? Sono sintomi molto simili alla normale influenza, e questo è rischioso perché sono frequenti gli errori diagnostici. Poi però compariranno altri sintomi, più gravi, come epatomegalia e/o splenomegalia (ingrandimento rispettivamente di fegato e milza), crisi di anemia emolitica e comparirà anche la classica febbre malarica, definita terzana o quartana a seconda delle specie (picchi febbrili alti ogni tre o quattro giorni rispettivamente). Nel caso del Falciparum, purtroppo, può svilupparsi nel 2% dei casi la cosiddetta malaria grave, un quadro con gravi complicanze e ad elevata mortalità.

E’ fondamentale che il medico pensi alla possibilità della malaria. Esistono quindi tecniche molto efficienti, anche molecolari, che permettono di fare diagnosi nel più breve tempo possibile. E’ inoltre importante che si riesca a fare una “diagnosi di specie”, ovvero si riesca a capire quale specie di malaria è responsabile dell’infezione, perché possono cambiare notevolmente le caratteristiche e la prognosi.

Ma la malaria si può curare? Quali sono le prospettive future?

La risposta è sì. Innanzitutto è importantissima la prevenzione: qualora dovessimo viaggiare in paesi a rischio, è bene adottare precauzioni anche banali come evitare di stare fuori dopo il tramonto, indossare abiti chiari, utilizzare zanzariere e insetticidi, ed eventualmente fare una profilassi antimalarica.

Se al rientro ci viene fatta diagnosi di malaria, è fondamentale cominciare la terapia il prima possibile. I farmaci antimalarici classici sono clorochina, proguanile, meflochina, doxiciclina e malarone. Scoperta già da qualche anno, viene utilizzata molto spesso in prima linea una molecola derivante dalla pianta dell’artemisia chiamata artesunato, che si è rivelata molto efficace.

Dal punto di vista del paziente, la cosa in assoluto più importante è dire subito se sono stati fatti viaggi nei paesi endemici, nei mesi precedenti. Potrebbe essere l’elemento dirimente che può evitare ritardi diagnostici anche gravi e che fa cominciare subito la terapia antimalarica.

Infine, sono in atto numerosi studi di ingegneria genetica al fine di eradicare la malaria nei prossimi anni, con un impatto sostenibile. Da un lato si sta cercando di rilasciare nelle zone endemiche milioni di maschi di zanzara resi sterili tramite la tecnica SIT (Sterile Insect Technique). Dall’altro si sta cercando di silenziare un particolare gene (chiamato “doublesex”) che impedirebbe la nascita delle zanzare femmina, le quali sono responsabili della trasmissione dell’infezione. La stessa tecnica la si sta sperimentando per eradicare anche altre gravi infezioni mediate da vettore, come la febbre gialla e la dengue.

Piero Fabbrini

La cura per l’HIV esiste? I casi dei pazienti di Berlino e Londra

Sicuramente il 2020 verrà ricordato come l’anno del SARS-CoV-2, comprensibilmente l’opinione pubblica si è concentrata su questo virus e l’urgenza legata alla pandemia. Ma il 2020 ha visto anche un importante passo avanti nella cura di un’altra malattia virale: l’AIDS. A marzo 2020 infatti, sui giornali compariva la notizia di un paziente inglese guarito da HIV.

In occasione della giornata mondiale contro l’AIDS vogliamo approfondire meglio il significato di questa notizia e spiegarvi perché ad oggi esistono solo due pazienti guariti da HIV.

Cos’è l’HIV

L’HIV, la cui sieropositività negli anni ‘80 segnava una condanna a morte, è quello che in medicina viene definito l’agente eziologico dell’AIDS (Sindrome da immunodeficienza acquisita), analogamente a come SARS-CoV-2 è per COVID-19. Secondo stime epidemiologiche recenti dell’OMS al 2019 si contano 38 milioni di sieropositivi, di cui 27 milioni in Africa, 3,7 milioni in America e Sud-Est Asiatico e 2,7 milioni in Europa.

L’HIV è un virus a RNA di cui si conoscono due sierotipi, HIV-1 e 2. Il primo è più virulento e infettivo, ed è causa della maggior parte delle infezioni da HIV a livello mondiale, mentre il secondo è meno patogeno e prevalentemente localizzato in Africa occidentale.

Il primissimo contatto con l’uomo è avvenuto mediante zoonosi, ossia tramite il famoso “salto della specie”, in questo caso dallo scimpanzé.

La trasmissione da uomo a uomo avviene mediante rapporti sessuali, contatto con il sangue di un paziente infetto e mediante trasmissione verticale dalla madre sieropositiva al feto.

Il virus penetra nelle cellule utilizzando il recettore CD4 e i co-recettori CCR5 e/o CXCR4 e il suo principale bersaglio sono le cellule del sistema immunitario. Questo porta ad un progressivo indebolimento che rende il paziente più suscettibile allo sviluppo di alcuni tipi di tumore ed infezioni da altri agenti patogeni, da cui il nome “immunodeficienza acquisita”.

Nonostante l’impegno da parte dei ricercatori di tutto il mondo, ad oggi non esiste una terapia in grado di eradicare completamente l’infezione da HIV. Esiste però una terapia antiretrovirale (ART) che consiste nell’utilizzare in associazione dei farmaci in grado di controllare la replicazione del virus. L’ART protegge l’individuo infetto dall'indebolimento del sistema immunitario, dandogli la possibilità di svolgere una vita in salute per decenni.

Il caso di pazienti guariti

Ma quindi, com'è possibile che a marzo un paziente sia guarito da HIV?

In realtà, il primo caso di remissione completa dall’HIV risale a dieci anni fa: Timothy Ray Brown, noto come “Il paziente di Berlino”, era affetto da una leucemia mieloide acuta e non rispondeva alla chemioterapia. Per questo era stato sottoposto al trapianto di cellule staminali ematopoietiche il cui donatore aveva una mutazione nel co-recettore CCR5. Questa mutazione genetica conferisce una resistenza all’HIV impedendo l’entrata del virus nelle cellule. Solo il 10% della popolazione europea ha ereditato questo gene alterato. Nei tre anni successivi al primo trapianto, e nonostante l’interruzione della terapia antiretrovirale, i ricercatori non sono stati più in grado di rilevare il virus nel sangue di Timothy, concludendo di fatto che il paziente risultava guarito.

Una situazione analoga si è verificata per il “paziente di Londra” Adam Castillejo, il protagonista del caso di quest’anno come descritto sulla rivista scientifica Nature. Infatti, anch’egli aveva prima contratto l’HIV, poi sviluppato un tumore maligno (il linfoma di Hodking), e conseguentemente era stato sottoposto allo stesso trapianto subito da Brown. Dopo circa 18 mesi dal trapianto Adam è stato dichiarato “HIV-free” e i prelievi a 30 mesi dall’interruzione della terapia antiretrovirale, avvenuti a marzo 2020, non hanno mostrato la presenza di un’infezione virale attiva.

Anche se quanto descritto rappresenta una speranza per i pazienti sieropositivi, questo tipo di trattamento rimane ad alto rischio e viene riservato solamente come ultima risorsa per i pazienti con HIV che hanno dei tumori ematologici che non rispondono a nessun altro tipo di cure.

Tuttavia, episodi come quelli dei pazienti di Berlino e Londra rappresentano la base promettente sulla quale effettuare ulteriori studi, con la speranza di trovare cure altrettanto efficaci, ma meno invasive e rischiose per chi le riceve.

Un’ulteriore possibilità terapeutica sembrerebbe quella attuata con successo sul “paziente di San Paolo”. Durante la conferenza internazionale dell’Aids 2020, è stato annunciato che un paziente di 36 anni che è stato sottoposto ad un trattamento farmacologico sperimentale aggressivo a base di 5 antiretrovirali e nicotinammide, non ha più mostrato i segni dell’infezione da 66 settimane. Non si tratta della stessa terapia di Castillejo o Brown, e solo il tempo e i futuri accertamenti potranno confermare la possibile guarigione di questo paziente. Se così fosse sarebbe il primo ad essere stato curato tramite una terapia farmacologica.

Sperando in futuro di poter confermare questa notizia, vi invitiamo a non abbassare la guardia verso questo virus che seppur tenuto sotto controllo è ancora altamente diffuso.

Federica Di Fonzo e Sharon Spizzichino

Sources:

https://www.aids2020.org/important-hiv-prevention-treatment-and-cure-research-unveiled-at-aids-2020-virtual/

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10649986/

https://www.wired.it/scienza/medicina/2020/07/08/hiv-paziente-guarito-san-paolo/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3597518/

Terapie avanzate contro il cancro: la rivoluzione delle cellule CAR-T

Siamo nel 2018 quando gli scienziati James Allison e Tasuku Honjo vincono il premio Nobel per la medicina grazie ai loro studi che hanno spianato la strada all'avvento dell'immunoterapia, considerata l’ultima, e per certi versi la più affascinante, frontiera della lotta al cancro. Una vera e propria rivoluzione che come bersaglio non ha più la malattia, ma bensì il nostro sistema immunitario. L'idea di fondo alla base di questo approccio è di potenziare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare gli agenti esterni, come virus e batteri, o agenti interni mutati come le cellule tumorali.

Terapie cellulari

L’utilizzo di anticorpi monoclonali e dei vaccini antitumorali sono approcci immunoterapeutici ormai consolidati da diversi anni ed entrati nella pratica clinica per il trattamento di moltissimi tumori, singolarmente o in combinazione con altri trattamenti oncologici classici (chirurgia, radioterapia e chemioterapia).

Una branca emergente dell’immunoterapia che sta guadagnando molto terreno è quella terapie cellulari, che prevedono l’utilizzo di cellule immunitarie del paziente ingegnerizzate in laboratorio in modo da “addestrarle” a riconoscere il tumore per poi re-infonderle nel paziente stesso. Parliamo quindi di una tecnologia altamente personalizzata che prevede l’utilizzo di cellule immunitarie e tessuti tumorali autologhi, ovvero appartenenti allo stesso individuo. Considerando che i tumori dello stesso tipo (es. tumore al colon o linfomi) sono in realtà molto diversi tra loro e variano da persona a persona, è molto più difficile che una “cura” universale vada bene per tutti, per questo motivo l’approccio terapeutico cellulare personalizzato, segna una svolta importante nella storia delle terapie oncologiche.

In base al tipo di cellule immunitarie prelevate dal paziente parliamo di CAR-T, se si utilizzano i linfociti T, CAR-NK, se si prelevano linfociti Natual Killer, o TIL, nel caso di linfociti infiltranti i tumori che già “riconoscono” la malattia, ma non sono capaci di sconfiggerla.

Le terapie cellulari che utilizzano linfociti ingegnerizzati sono state inizialmente sviluppate per la cura dei tumori ematologici, dando risultati nel trattamento di leucemie e linfomi di tipo B, mentre proseguono le sperimentazioni per altri tumori del sangue come la leucemia linfatica cronica e il mieloma multiplo. Molte ricerche sono ancora in corso per studiarne l’efficacia anche nei tumori solidi come per esempio quelli dell’ovaio, del seno, del polmone, del pancreas, il neuroblastoma e il glioblastoma.

La prima terapia cellulare approvata in Italia dall’AIFA nell’agosto 2019 è quella con CAR-T, indicata per pazienti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B e per pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), resistenti alle altre terapie o nei quali la malattia sia ricomparsa dopo una risposta ai trattamenti standard.

Perché i linfociti?

I linfociti sono cellule fondamentali, responsabili dell'immunità adattativa cellulo-mediata dell’organismo. Ne esistono di 3 tipi: i linfociti B, responsabili della produzione di immunoglobuline (anticorpi), i linfociti T e i linfociti Natural Killer (NK). I linfociti T hanno un recettore specifico pergli antigeni costituito da una specifica struttura detta TCR (T-cell receptor) associata a un insieme di molecole che formano un’unità strutturale. I linfociti T e le NK hanno un ruolo importante nell’eliminazione delle cellule neoplastiche e di molti agenti patogeni.

In cosa consiste la terapia CAR-T?

Le CAR-T rientrano tra le cosiddette terapie avanzate, frutto dei progressi scientifici nel campo della biotecnologia cellulare e molecolare. Sono, più nello specifico, terapie geniche, poiché agiscono attraverso l'inserzione di materiale genetico all'interno delle cellule dell’organismo umano.

La produzione e la somministrazione di una terapia CAR-T (acronimo dall’inglese Chimeric Antigen Receptor T-cell) richiedono una procedura complessa, che coinvolge specifiche figure professionali ed è articolata in più fasi:

1. Prelievo: i linfociti T vengono prelevati dal sangue del paziente in un centro trasfusionale autorizzato, mediante un processo che consente di isolarli dal sangue periferico (leucaferesi). I linfociti T vengono successivamente congelati e inviati alla struttura che si occuperà dell’ingegnerizzazione genetica.

2. Ingegnerizzazione genetica: viene aggiunto un gene che rende i linfociti T modificati (CAR-T cells) in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali del paziente e legarsi ad esse. Le cellule CAR-T vengono moltiplicate in laboratorio, congelate e successivamente inviate al centro che dovrà somministrare il trattamento.

3. Chemioterapia pre-trattamento (linfodepletiva): prima dell’infusione, il paziente è sottoposto a una chemioterapia di preparazione per permettere ai linfociti T modificati di espandersi e attivarsi nell’organismo. La chemioterapia può essere somministrata anche in regime di day hospital.

4. Infusione: dopo la chemioterapia, le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente, con un procedimento simile a una trasfusione di sangue. L’infusione avviene in centri ad alta specializzazione per il trattamento delle leucemie e dei linfomi.

5. Monitoraggio: dopo l’infusione, il paziente resta in ricovero per alcuni giorni e viene costantemente monitorato per reazioni avverse al trattamento. Nelle quattro settimane successive alla dimissione, il paziente deve comunque rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per essere sottoposto a regolari controlli.

Immagine: schema di produzione e somministrazione di una terapia CAR-T. Immagine presa dal sito AIL (Associazione Italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma).

Secondo un report dell’AIFA, rispetto alle terapie “convenzionali”, le CAR-T permettono di ottenere remissioni complete anche in fasi di malattia molto avanzate. Inoltre, a un anno dall’infusione di CAR-T, la maggior parte dei pazienti che ha ottenuto una remissione è ancora viva e libera da malattia.

Attenzione: le Car-T non sono la soluzione al problema cancro!

Attualmente l’approccio si è dimostrato efficace per alcuni tumori del sangue quali appunto la leucemia linfoblastica acuta e i linfomi a cellule B e per un limitato numero di pazienti attentamente selezionati. Pur essendo terapie salvavita da utilizzare solo ed esclusivamente quando non si hanno più altre armi a disposizione, ciò non significa che per tutte le persone affette da questi tumori le CAR-T siano indicate o applicabili sia per la necessità di identificare per ogni tumore un adeguato bersaglio, sia per gli importanti effetti collaterali associati al trattamento.

Shirley Genah