La vera storia di Balto: come un cane da slitta salvò una città dalla difterite

“Non è cane, non è lupo. Sa soltanto quello che non è”. I nostalgici degli anni ‘90 e fan della Disney sanno sicuramente da dove è tratta questa citazione e di chi stiamo parlando. Per tutti gli altri: l’articolo di oggi ha come protagonisti la difterite, i cani da slitta (tra cui Balto, ovviamente), l’Alaska, e la “Corsa del Siero” (o Great Race of Mercy) degli anni ‘20.

Una corsa di oltre mille chilometri per salvare Nome

All'inizio del 1900 la maggior parte delle remote città dell'Alaska erano praticamente inaccessibili durante l'inverno. I binari del treno collegavano le città più grandi, ma il modo più affidabile per viaggiare, soprattutto quando scendeva molta neve, rimaneva la slitta trainata dai cani. Guidate dai cosiddetti "musher" - così si chiamano i conducenti di tali slitte - e trainate da una muta di husky siberiani, queste slitte venivano utilizzate per il trasporto di persone, merci e posta durante i lunghi inverni quando il maltempo metteva fuori uso altri mezzi. Furono proprio quelle slitte e quei cani che salvarono la piccola cittadina di Nome: era l’inverno tra il 1924 e il 1925 infatti quando Curtis Welch, l'unico medico a Nome stava trattando un focolaio di casi di mal di gola e tosse nei bambini della città, che inizialmente diagnosticò come tonsillite. Quando però due dei suoi pazienti morirono, si rese conto di trovarsi di fronte a qualcosa di molto più grave: la difterite, una malattia infettiva acuta estremamente contagiosa causata dal batterio Corynebacterium diphtheriae.

La difterite

Il batterio Corynebacterium diphtheriae (di cui ne esistono quattro biotipi diversi) si diffonde per contatto diretto con un paziente infetto, attraverso particelle di muco espulse tramite tosse o starnuti. Una volta entrato nel nostro organismo, il batterio rilascia una tossina in grado di danneggiare (o addirittura distruggere) tessuti e organi. A seconda del tipo di batterio, le zone colpite possono essere gola, naso o tonsille, ma anche, più raramente, cute, vagina e congiuntiva. Nei casi di difterite faringea e laringea, quando le cellule morte e morenti si staccano dal naso e dalla gola della vittima e si mescolano con le colonie batteriche in crescita, formano dei rivestimenti grigi spessi e coriacei chiamati pseudomembrane che, aderendo alle mucose, ostruiscono il passaggio di aria, soprattutto in inspirazione. Senza trattamento, la malattia uccide più della metà delle sue vittime. Fortunatamente, esiste una cura dagli anni ‘20 del secolo scorso: uno studio di fine ‘800 aveva dimostrato che, grazie al trattamento con l'antitossina difterica, il bilancio delle vittime della difterite scendeva a uno su dieci. L’antitossina veniva recuperata dagli anticorpi dei cavalli, meno suscettibili alla malattia, ai quali veniva appunto iniettata la tossina difterica per poter sfruttare la loro risposta immunitaria. Dalla fine degli anni 30 è disponibile il vaccino per prevenire la malattia, vaccino raccomandato a tutti i bambini dal 12esimo mese.

La Corsa del Siero

Sfortunatamente per i residenti di Nome, la fornitura di antitossina della città era scaduta.

Per evitare che l'epidemia peggiorasse ulteriormente, Welch mise l'intera città in quarantena per ridurre la diffusione tra le famiglie e impedire che la malattia raggiungesse il resto della regione. Senza l'antitossina, però, migliaia di persone erano a rischio di infezione e morte.

L’unica speranza: 300.000 unità di antitossina spedite in treno da parte di un ospedale di Anchorage. La spedizione arrivò fino a Nenana, città ancora molto distante da Nome (più di mille chilometri!). Gli aerei dell'epoca erano a cabina di pilotaggio aperta e, a quelle condizioni metereologiche, nel mezzo dell'inverno, non erano un'opzione. Così il governatore dell'Alaska si rivolse a 20 delle migliori mute di cani da slitta per organizzare una staffetta, con la speranza che potessero portare il prezioso siero da Nenana a Nome.

In cinque giorni, 20 musher e 150 cani trasportarono un pacco da 9 chilogrammi di antitossina, in condizioni di bufera di neve e temperature di -45 gradi Celsius, lungo un percorso che normalmente avrebbe richiesto dalle tre alle quattro settimane per essere completato. Una sfida contro il tempo che fece le sue vittime: quattro degli animali morirono nel tragitto. L'ultima squadra, condotta dal musher Gunnar Kaasen e dal suo cane guida Balto, viaggiò fino a Nome in condizioni estremamente impegnative: la bufera di neve era talmente forte che Kaasen, avendo la visibilità drasticamente ridotta, dovette affidarsi al senso dell'olfatto di Balto per dirigere la slitta. Il pacco arrivò a destinazione la mattina presto del 2 febbraio e, grazie alla rapida somministrazione dell'antitossina, solo cinque dei 1.400 residenti di Nome morirono durante l'epidemia. Balto, essendo il cane che completò la corsa, divenne un eroe, tanto che nel 1927 fu eretta una statua in suo onore a Central Park a New York City, tuttora presente.

La terribile situazione di Nome alimentò una campagna da parte dei funzionari sanitari per vaccinare ampiamente contro la difterite negli Stati Uniti, che continua ancora ai giorni nostri con il vaccino DTaP, negli USA e nel mondo. In Italia la vaccinazione contro la difterite è diventata obbligatoria dal 1939, portando alla diminuzione del numero dei casi negli anni fino a diventare, oggigiorno, una malattia sporadica. Se negli anni '20 c'erano centinaia di migliaia di casi e decine di migliaia di morti per difterite ogni anno, nel periodo tra 2000 e 2018 l’Italia ha registrato solo 5 casi di difterite, sia di natura respiratoria che cutanea.

Per celebrare la magnifica impresa di Balto e dei suoi compagni di muta, ancora oggi, ogni anno dal 1973, diverse squadre corrono l’Iditarod, una gara di corsa di cani da slitta sullo stesso percorso di circa 1500 chilometri che i venti mushers percorsero in condizioni estreme per salvare Nome.

Debra Barki

Vaccini a mRNA e filler: attenzione alle possibili reazioni

Bellezza senza bisturi, ma comunque dopo una visita dal medico estetico. Il boom di trattamenti di medicina estetica non accenna a rallentare e l’uso di filler dermici iniettabili nel tessuto sottocutaneo, per correggere inestetismi della pelle come rughe, cicatrici o per attenuare i segni del tempo, è aumentato del 76% negli ultimi 8 anni nei soli Stati Uniti.

Negli anni questi dispositivi medici hanno subito migliorie e modifiche, e l’implementazione degli agenti "reticolanti" ha permesso agli stessi filler di diventare più resistenti alla fisiologica degradazione della nostra pelle, aumentandone di fatto la longevità dell’impianto. I moderni filler oggi sono in grado di persistere fino a 3 anni o più, in base alla sede di iniezione.

Il tutto non senza svantaggi, dal momento che la permanenza sottopelle prolungata rispetto al passato ha fatto emergere sempre più reazioni infiammatorie ritardate (o DIR dall’inglese “Delayed Inflammatory Reactions”), probabilmente di natura immuno-mediata e multifattoriale. Generalmente questi fenomeni si manifestano clinicamente a livello locale sotto forma di piccoli ematomi, edemi, intorpidimento e lividi, non particolarmente gravi e facilmente trattabili nell’arco di alcune settimane. Nei casi più complessi si possono riscontrare rossore persistente, comparsa di noduli, edema intermittente, ascessi o, nei casi peggiori, aree di necrosi del tessuto. Non vanno infine trascurati i disagi estetici che questi fenomeni di ipersensibilità comportano per il paziente, in quanto le infiltrazioni vengono eseguite principalmente a livello del viso. Queste reazioni abbastanza comuni risultavano già note alla comunità medico-scientifica, poiché generalmente possono verificarsi in seguito ad una scorretta tecnica iniettiva del filler, a successive infezioni virali o batteriche (anche un comune raffreddore), sinusiti, in seguito a interventi dentali oppure in caso di mancata biocompatibilità al composto dovuta a variabili individuali. Recentemente però queste reazioni infiammatorie ritardate si sono anche manifestate in seguito alla somministrazione di vaccini a mRNA contro la COVID-19.

Interazione tra vaccini a mRNA e filler dermici

Già a metà dicembre del 2020, con l’inizio della campagna vaccinale, la FDA (Food and Drug Administration) in un report aveva evidenziato tre casi di reattività al vaccino Moderna in persone con una storia di iniezioni con filler dermici negli Stati Uniti. Successivamente, con l’aumento del numero dei vaccinati a livello globale, sono emerse nuove segnalazioni di questo fenomeno legato non solo ai vaccini ad mRNA della casa produttrice Moderna, ma anche al vaccino Comirnaty della Pfizer, portando le agenzie regolatorie dei farmaci, nazionali ed internazionali, ad indagare più a fondo sulla questione. In tutti i casi segnalati le reazioni sono comparse nell’arco di 24-48 ore, in pazienti sottoposti a vaccinazione, trattati precedentemente o immediatamente dopo con filler. Ad oggi non è ancora ben chiaro il meccanismo molecolare che porta a questa reazione crociata tra vaccini a mRNA e filler cosmetici. Si potrebbe però ipotizzare che in alcuni soggetti predisposti gli anticorpi prodotti verso la capsula lipidica che veicola l’RNA messaggero possano in qualche modo mostrare una cross-reattività con alcune componenti presenti in questi agenti riempitivi. I residui dei filler possono persistere anche per tre o cinque anni nel derma, e per questo reazioni crociate con il vaccino si possono verificare anche a distanza di molto tempo dal giorno della somministrazione. Recentemente è stato segnalato anche un caso di reazione avversa in seguito a vaccinazione con Comirnaty addirittura a distanza di due anni dall’intervento estetico.

Attenzione però a non confondere questi fenomeni con le reazioni allergiche

Queste ultime, infatti, a differenza delle DIR, si manifestano con tempistiche abbastanza rapide nel giro di poche ore dal contatto con l’allergene e coinvolgono meccanismi di risposta immunitaria completamente differenti. Quindi, se ci si trova davanti ad una reazione infiammatoria ritardata di questo tipo, che si sviluppa dopo 1-2 giorni con gonfiore ed edema localizzato, probabilmente una terapia a base di antistaminici potrebbe non risultare la soluzione farmacologica più adeguata. È fondamentale, in queste circostanze, contattare il proprio medico curante o il medico estetico che ha eseguito l’intervento riempitivo con filler, per comunicare l’evento avverso e valutare la soluzione terapeutica più adeguata, tenendo sempre presente la reazione immunitaria in corso, attivata dal vaccino.

Cosa ne pensano le agenzie regolatorie?

In seguito alle diverse segnalazioni pervenute, e in base ai dati riportati nella letteratura scientifica, il comitato di Farmacovigilanza (PRAC) e l’EMA (Agenzia Europea del Farmaco) si sono espresse sulla questione in un report dello scorso 7 maggio 2021, sostenendo che ci sia una ragionevole possibilità di associazione causale tra il vaccino ed i casi segnalati di gonfiore del viso in persone con una storia di iniezioni con filler dermici. Inoltre il PRAC ha concluso che la reazione infiammatoria ritardata ai filler debba essere inclusa come effetto collaterale nel foglio illustrativo del vaccino Comirnaty. Ad ogni modo, secondo l’EMA, il rapporto rischi/benefici del vaccino ad oggi rimane invariato.

Conseguentemente alla precedente dichiarazione, lo stesso Collegio Italiano delle Società Scientifiche di Medicina Estetica ha invitato a non effettuare interventi di infiltrazione con acido ialuronico nei 15 giorni precedenti il vaccino anti COVID-19, non sottoporsi a filler tra la prima e la seconda dose del vaccino e di aspettare poi 30 giorni dalla seconda dose sempre del siero contro il SARS-CoV-2. Questi sono i tempi sufficienti per ridurre se non annullare la possibile reazione stando a quanto ha prodotto la letteratura internazionale. Infine, per poter caratterizzare meglio questi eventi e per avere maggiori informazioni sulla loro frequenza, è stata predisposta e divulgata un'indagine statistica nazionale, dedicata a tutti gli operatori medici, circa la vaccinazione COVID-19 e i trattamenti di dermal filler, sottolineando l'importanza della loro compilazione anche in assenza di reazioni avverse.

Nonostante le segnalazioni finora pervenute, non c'è tuttavia motivo di allarmarsi perché, come già espresso chiaramente da EMA, una tale reazione non significa che i vaccini non siano sicuri. Quindi, salvo particolari allergie o altri motivi medici per evitare la vaccinazione, anche le persone sottoposte ad interventi estetici di questo tipo possono e devono essere vaccinate, ovviamente seguendo le indicazioni del medico e le tempistiche sopra citate.

Shirley Genah

Chi controlla i vaccini? Come funziona la vaccinovigilanza

I vaccini rappresentano una delle principali risorse in termini di salute pubblica per il ruolo chiave che svolgono nella prevenzione di numerose malattie infettive, e per i conseguenti effetti diretti e indiretti su vari indicatori di salute generale della popolazione. Nel corso del tempo hanno contribuito alla notevole riduzione della mortalità soprattutto in età infantile, limitando la diffusione di malattie infettive trasmissibili; celebre il caso del vaiolo, ufficialmente dichiarato eradicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1979, ed oggi ancora unico caso di eradicazione.

Seguendo la definizione dello stesso OMS, i vaccini sono preparati biologici costituiti da microrganismi uccisi o attenuati, oppure da sostanze prodotte dai microrganismi e rese sicure. Una volta somministrati, i vaccini simulano il primo contatto con l’agente infettivo evocando una risposta immunologica simile a quella causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze.

Vaccinovigilanza come branca della Farmacovigilanza: storia e caratteristiche

Nessun medicinale è esente da rischi ed è, quindi, necessario sorvegliare costantemente il profilo di sicurezza dei prodotti farmaceutici presenti sul mercato. Ciò comprende anche i vaccini, e la conseguente “vaccinovigilanza”. Per comprendere meglio la sorveglianza che viene effettuata sui vaccini bisogna prima soffermarsi sul concetto stesso di farmacovigilanza; la farmacovigilanza comprende l’attività di raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che si possono manifestare dopo la somministrazione di farmaci e vaccini. All’interno della farmacovigilanza quindi, la vaccinovigilanza permette di analizzare il rapporto rischio/beneficio di ogni vaccino e accertare che questo rapporto, a partire dalla sua immissione in commercio, si mantenga favorevole nel corso del tempo, individuando il più precocemente possibile gli eventi avversi che seguono l’immunizzazione (Adverse Event Following Immunization, AEFI).

Un evento avverso a vaccino e/o farmaco è definito come qualsiasi manifestazione spiacevole che si verifica in seguito alla sua somministrazione ma che non ha necessariamente un nesso di causalità con esso (potrebbe non essere dovuto alla sua somministrazione) e per la quale non è possibile stabilire una relazione di causa-effetto.

Gli obiettivi della vaccinovigilanza sono molteplici ed includono:

• identificare reazioni avverse non evidenziate durante gli studi clinici;

• migliorare ed ampliare le informazioni sulle reazioni avverse già note;

• identificare fattori di rischio che possono contribuire allo sviluppo di reazioni avverse;

• controllare i singoli lotti, perché la variabilità che esiste nei processi produttivi dei vaccini può avere delle conseguenze sulla qualità, l’efficacia e la sicurezza;

• comunicare tutte queste informazioni in modo da migliorare la pratica clinica.

La farmacovigilanza (e di conseguenza la vaccinovigilanza) è nata negli anni ’60 in seguito alla tragedia della talidomide, un farmaco prescritto in gravidanza come sedativo, anti emetico ed ipnotico. Agli inizi del 1962 furono pubblicati sulla rivista scientifica Lancet singoli case-report relativi alla possibile correlazione tra l’assunzione di talidomide e la comparsa di malformazioni congenite. La svolta arrivò con la lettera indirizzata al Lancet da parte del Dottor William Griffith McBride, nella quale vennero resi pubblici i primi casi di malformazione fetale riconducibili all’assunzione della talidomide; le donne trattate con quel farmaco infatti davano alla luce neonati con gravi alterazioni nello sviluppo degli arti (principalmente focomelia, ovvero il ridotto o mancato sviluppo di uno o più arti). In seguito alla pubblicazione di tali dati, si ipotizzò che queste malformazioni potessero essere messe in relazione con l’assunzione del farmaco; pertanto, l’azienda produttrice fu costretta a ritirarlo dal commercio dal momento che i rischi superavano di gran lunga i benefici associati alla sua somministrazione. Questa vicenda favorì la nascita di leggi promuoventi la corretta sperimentazione dei medicinali prima e dopo la loro immissione in commercio, atte, quindi, a garantire un rapporto beneficio/rischio favorevole durante tutta la vita del farmaco.

Come si segnala un evento avverso da vaccino?

In presenza di un evento avverso che si è manifestato dopo la vaccinazione, operatori sanitari (medici, infermieri e farmacisti) e cittadini possono inviare una segnalazione via mail o fax al responsabile locale di farmacovigilanza della propria struttura sanitaria di appartenenza, oppure compilando un apposito modulo attraverso il sito www.vigifarmaco.it. Gli eventi avversi sono molto diversi tra loro, sia per gravità che per frequenza. Nella maggior parte dei casi si tratta di eventi lievi come febbre e/o reazioni locali al sito di iniezione, mentre sono rari gli eventi gravi quali reazioni di tipo allergico o shock anafilattico. Come accennato in precedenza, la comparsa di un evento avverso dopo il vaccino non implica necessariamente che la causa sia da attribuire al vaccino stesso; per questo motivo le segnalazioni raccolte nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) vengono scrupolosamente analizzate singolarmente. La procedura consente di smentire, o al contrario confermare, il nesso di causalità con il vaccino. In quest’ultimo caso si procede a quantificare il rischio legato alla somministrazione del prodotto vaccinale, avviando ulteriori studi di farmacovigilanza attiva o monitoraggi addizionali sui vaccini presenti in commercio.

Le valutazioni dei dati provenienti da questi studi, svolte dalle autorità nazionali, porteranno a diverse conclusioni:

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato e non è necessario modificare le informazioni sul prodotto;

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato, ma è necessario effettuare variazioni alle informazioni presenti nel foglio illustrativo;

• i rischi superano i benefici della vaccinazione e l’autorizzazione del vaccino può essere sospesa o revocata e il prodotto ritirato.

Uno sforzo condiviso

Le attività di vaccinovigilanza non vengono svolte solo a livello nazionale, ma si estendono anche alla rete europea Eudravigilance e a quella mondiale dell’OMS VigiBase. La possibilità di analizzare i dati provenienti da molti database di paesi in tutto il mondo aumenta le dimensioni delle popolazioni studiate, permettendo di evidenziare eventi anche molto rari, cosa invece alquanto difficile da osservare durante le sperimentazioni cliniche in cui la popolazione è altamente selezionata e presente comunque in numero ristretto (nell’ordine delle decine di migliaia).

Il sistema di vaccinovigilanza italiano è uno tra i migliori in Europa: secondo alcuni ricercatori dell’Uppsala Monitoring Centre, l’Italia risulta essere la nazione con la più alta qualità dell’informazione raccolta tra i paesi a maggior tasso di segnalazione, cioè con la maggior completezza dei dati necessari per una corretta valutazione del caso.

Nel nostro paese l’attività di sorveglianza dei vaccini è da sempre affidata all’AIFA e, nello specifico, a un gruppo di lavoro di cui fanno parte rappresentanti del Ministero della Salute, dell’Istituto Superiore di Sanità nonché componenti dei Centri Regionali di farmacovigilanza e di prevenzione. Questo gruppo di esperti si occupa prevalentemente di studiare ed analizzare i cosiddetti segnali provenienti dalle segnalazioni di sospette reazioni avverse a vaccini, e inserite nella RNF. Un “segnale” altro non è che un’informazione che suggerisce una nuova potenziale associazione causale tra un vaccino e un evento. Nell’ipotesi in cui il segnale sia confermato, è possibile intervenire con appropriate azioni regolatorie al fine di prevenire o minimizzare i rischi dei medicinali e rendere l’uso sempre più sicuro, modificando il foglietto illustrativo o, nei casi più estremi, ritirando del prodotto dal mercato. Annualmente l’AIFA rende pubblico un rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia che sintetizza tutte le attività di vaccinovigilanza svolte in Italia.

Nonostante il controllo certosino a cui i vaccini sono sottoposti per garantire un adeguato rapporto rischio/beneficio, molti hanno la percezione di un beneficio modesto o nullo della profilassi vaccinale, a fronte invece di un rischio di reazioni avverse percepito come molto elevato. Risulta quindi quanto mai urgente sottolineare l’indiscusso valore sociale delle vaccinazioni, ricordando che ognuno di noi può contribuire alla conoscenza sulla sicurezza dei vaccini, segnalando in autonomia eventuali sospette reazioni avverse.

Angela Falco