Viagra: (non) una questione di cuore

Leggendo un qualsiasi articolo scientifico vi sarete sicuramente soffermati sui nomi dei partecipanti alle varie ricerche, proprio sotto al titolo: professori emeriti, dottori in biologia, studenti di chimica... Nessuno però nomina mai un membro importantissimo di ogni team, che spesso collabora in sordina alle scoperte anche le più clamorose: il Caso.

Il puro caso, infatti, spesso e volentieri partecipa alle maggiori scoperte, soprattutto farmacologiche. Ed è ciò che è avvenuto con il Sildenafil, meglio conosciuto come Viagra: la famosa pillolina blu molto probabilmente non sarebbe mai esistita se non fosse stato per l’intervento del caso.

Il Viagra, il famoso farmaco della Pfizer per la disfunzione erettile, è giunto sul mercato nel 1998. Il nome dato al farmaco è ancora oggi una sorta di segreto, ma negli anni si è cercato di dare delle risposte tramite ponderate supposizioni. Alcuni dicono possa derivare dalla parola Vyaghra, che vuol dire tigre. Altri hanno trovato una somiglianza con il nome delle cascate del Niagara. Dopo oltre vent' anni, è ancora onnipresente sui banconi delle farmacie: secondo un portavoce dell’azienda farmaceutica, circa 62 milioni di uomini in tutto il mondo hanno comprato il farmaco. L'esercito degli Stati Uniti sborsa 41,6 milioni di dollari all'anno per questa medicina, e dal 2012 in poi, gli stessi Stati Uniti, il Messico e il Canada hanno speso circa 1,4 miliardi di dollari all'anno (cifre inevitabilmente scese del -72.2 % dal 2020, momento in cui il brevetto della Pfizer sul farmaco è scaduto).

La molecola fu sviluppata dai ricercatori nel 1989 e, chimicamente parlando, il Viagra, allora definito UK-92480, nasceva come vasodilatatore, in grado di agire bloccando l’attività di un enzima, la fosfodiesterasi-5, permettendo così di allargare i vasi sanguigni, in caso di angina pectoris e ipertensione. Brevettato nel 1991 per questo scopo, il composto, noto anche come citrato di sildenafil, seguì il suo naturale percorso, finendo quindi nei trial clinici allestiti per testarne i reali benefici e il profilo di sicurezza nelle malattie cardiovascolari. I risultati degli studi però non furono così entusiasmanti e non diedero gli effetti sperati: il citrato del sildenafil era poco efficace nel trattamento dell’angina. In compenso, molti pazienti trattati iniziarono a mostrare alcuni e strani "inconvenienti", spazzando via l’iniziale delusione...

Durante le visite delle infermiere, infatti, un buon numero di soggetti di sesso maschile si faceva trovare a pancia in giù. Il perché è presto detto: la posizione era funzionale a nascondere l'imbarazzo per delle erezioni inaspettate.

Il sildenafil stava quindi funzionando, ma in un punto del corpo non previsto. I vasi sanguigni si erano sì dilatati, ma non nel cuore. La dilatazione dei vasi sanguigni è infatti anche il principio base dell'erezione, mediato dall’ossido nitrico e sostenuto proprio grazie al Viagra. Era nata così una pillola contro l'impotenza.

Non c'è da stupirsi quindi come i ricercatori, fatta questa scoperta, cambiarono subito rotta e modificarono l'obiettivo del farmaco e della ricerca. Una pillola del genere era totalmente innovativa e di sicuro redditizia. Nel giro di 4 anni, coinvolgendo più di 4mila partecipanti in 21 trial clinici, e dopo aver aggiustato i dosaggi – in modo che l’erezione avvenisse solo se il soggetto fosse stimolato sessualmente – il Viagra confermò la propria efficacia. Così il 27 marzo 1998 la Food and Drug Administration autorizzò la sua immissione in commercio.

Ma come funziona?

Il viagra, come abbiamo visto, ha come principio attivo il citrato di sildenafil. Il farmaco è somministrato per via orale e si presenta in forma di pillola di colore blu. Una volta somministrata, la pillola viene assorbita dall'intestino nel giro di poco tempo, circa 1 ora. Dopo l'assimilazione il sildenafil entra nella circolazione sanguigna e raggiunge le regioni di azione.

Il fenomeno dell'erezione è dovuto a un rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi del pene, cui segue una vasodilatazione arteriosa. In parallelo, avviene la costrizione dei vasi venosi, determinando così un ristagno di sangue che porterà all'erezione. Il rilassamento dei muscoli lisci dei corpi cavernosi è un fenomeno mediato dall'ossido di azoto (NO), mediatore endogeno di processi particolarmente importanti, come la vasodilatazione e la trasmissione degli impulsi nervosi. Esso attiva un enzima chiamato guanilato ciclasi che comporta la trasformazione della guanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP) che stimola il rilassamento muscolare. Il cGMP viene degradato a opera di una fosfodiesterasi e, nei corpi cavernosi, la fosfodiesterasi coinvolta è la fosfodiesterasi di tipo 5 (5PDE).

Il sildenafil agisce proprio inibendo la 5PDE, causando un aumento dell'afflusso di sangue, a seguito dell'aumento della concentrazione di cGMP che non viene più degradato. A dosaggi terapeutici il sildenafil non produce erezione in assenza di stimolazione sessuale.

La pillola blu presenta una serie di effetti collaterali come vomito, diarrea, forti mal di testa. Il Viagra è inoltre fortemente sconsigliato nei pazienti che seguono trattamenti a base di nitrati. Data la sua azione vasodilatatrice, il farmaco è sconsigliato a chi soffre di patologie cardiache. Altra importante informazione è di prestare assoluta attenzione a non assumerlo prima o dopo aver bevuto del succo di pompelmo perché quest’ultimo va a bloccare l'enzima CYP3A4, che è responsabile dell'assimilazione del Viagra. La cattiva assimilazione porta la comparsa degli effetti collaterali prima citati. Ciononostante, oggi non è più necessaria la prescrizione medica, essendo divenuto regolarmente un farmaco da banco. Questa "liberalizzazione" ha reso possibile però l'abuso del farmaco, soprattutto dai più giovani che soffrono di "ansia da prestazione".

Piccola curiosità prima di salutarci: è stata inventata anche la pillola rosa, ovvero il Viagra femminile. La pillola è ad oggi ancora in via di sperimentazione e prende il nome di UK-414,495. Questa pillolina mira ad aumentare l'afflusso di sangue verso la regione dei genitali, aumentando di conseguenza il desiderio e la voglia sessuale.

Alessia Campagnano

Le 5 cose da sapere: domande e risposte sui vaccini COVID-19

Grazie ai numerosi sforzi e alle numerose ricerche condotte in tutto il mondo, diversi vaccini anti COVID-19 con altrettante differenti metodologie sono stati sviluppati, testati, prodotti e alcuni di essi sono diventati recentemente disponibili. Milioni di persone hanno già ricevuto le dosi, ma nonostante i dati sulla sicurezza e efficacia, per alcune persone permangono ancora dubbi e perplessità. Oggi proveremo a risolverne insieme qualcuno.

Come funzionano i vaccini contro COVID-19

Prima di passare alle domande, è necessario descrivere brevemente come funzionano i vaccini contro COVID-19. Quando il virus SARS-CoV-2 entra nel nostro organismo, il sistema immunitario acquisito riconosce il patogeno, e conseguentemente disegna per questo agente esterno uno specifico identikit. Questo identikit viene quindi salvato nella memoria del nostro organismo permettendo il riconoscimento più rapido nel caso di un seguente attacco da parte del patogeno. Quanti di noi hanno sentito parlare in questi mesi delle immunoglobuline IgG e IgM? Bene, le IgG e le IgM sono le principali protagoniste di questo meccanismo di immunità acquisita (e sono due dei vari altri anticorpi sviluppati dal nostro corpo).

Disegnare questo identikit, almeno per quanto riguarda i vaccini contro COVID-19, può avvenire in 3 modi:

Innanzitutto, inoculando l'RNA messaggero (mRNA), come avviene nei vaccini a mRNA di Pfizer-BioNTech e Moderna. L'mRNA è il filamento di ribonucleotidi (i mattoncini che compongono l’RNA) che porta le informazioni necessarie per sintetizzare una determinata proteina; somministrando l'mRNA è possibile insegnare alla cellula a produrre in autonomia la proteina virale (o parte di essa), in modo da scatenare la reazione immunitaria e costruire l'identikit. In questo specifico la proteina è Spike, che costituisce la corona del SARS-CoV-2. Una volta formata all’interno delle nostre cellule, il sistema immunitario riconoscerà la proteina come un agente esterno e inizierà a costruire una risposta immunitaria, partendo dalla formazione degli anticorpi. Questa tipologia di vaccino ha dalla sua parte l’alta efficacia e la velocità di produzione, ma deve essere mantenuto a temperature molto basse a causa dell'instabilità dell'RNA, per evitarne il deterioramento.

Una seconda metodologia è quella utilizzata dai vaccini a vettore virale di Astrazeneca-Oxford e ReiThera-Istituto Spallanzani. Questa categoria di vaccini sfrutta la versione attenuata di un virus a DNA (Adenovirus), versione innocua poiché privata delle sequenze che rendono il microrganismo nocivo e contagioso. Questo vettore virale viene usato per introdurre all'interno del nostro organismo la sequenza genetica della proteina Spike sotto forma di DNA, al fine di stimolare la risposta immunitaria adeguata. All'interno della sequenza dell'Adenovirus vengono inseriti uno o più geni del virus da cui dobbiamo tutelarci, nel nostro caso del Sars-CoV-2. Essendo il DNA una molecola molto più stabile rispetto all'RNA, e avendo un rivestimento proteico a proteggere l'Adenovirus, questo tipo di vaccino è più stabile della precedente. L’Adenovirus indebolito privato di geni è reso incapace di replicarsi all’interno delle nostre cellule; una volta nel nostro corpo, rilascerà il DNA attivando la produzione temporanea della proteina Spike, la quale, come conseguenza, stimolerà il sistema immunitario.

Infine abbiamo i vaccini a proteine ricombinanti, come quelli prodotti da Novavax e Sanofi- GSK. Un vaccino a proteine ricombinanti si basa sulla somministrazione di una o più proteine virali, insieme ad un adiuvante, una sostanza che, se somministrata insieme all’antigene, riesce ad aumentare la risposta immunitaria. In questo caso le proteine vengono somministrate al paziente e non verranno prodotte dalle nostre cellule come invece abbiamo descritto nei due casi precedenti. Questo perché il processo di trasformazione da RNA a proteina viene eseguito in laboratorio, e inoculando il vaccino a proteine ricombinanti, inoculiamo appunto la proteina di cui il nostro corpo deve impegnarsi (solo) a fare l'identikit. Tra le tre tipologie di vaccino questa è la più lunga e complessa da sviluppare, ma è anche quella più consolidata e impiegata da molti anni. È una categoria di vaccini somministrata a milioni di persone nel tempo, che quindi ci porta a conoscere l'efficacia e gli effetti avversi che potrebbe causare sul lungo periodo.

Veniamo quindi alle nostre cinque domande.

1. Per quanto tempo il vaccino ci protegge dall’infezione da SARS-CoV-2?

Come per ogni medicinale, gli effetti a lungo termine non si possono conoscere, se non, appunto, dopo un lungo periodo; per questo motivo, ogni volta che un medicinale viene immesso in commercio (farmaco o vaccino), questo viene monitorato in quella che prende il nome di fase 4, o di sorveglianza post marketing, dove si raccolgono dati ulteriori su eventuali eventi avversi.

Quello che sappiamo ora dai trial è che, ad esempio, il vaccino di Moderna, che è quello di cui abbiamo più informazioni sulla durata della risposta immunitaria, e risulta efficace per almeno 3 mesi dalla somministrazione della seconda dose; saranno necessari studi epidemiologici per valutare oltre tale periodo.

2. Quante dosi servono per essere immunizzati?

Sempre tenendo conto che non sappiamo per quanto dura l'immunizzazione, per la maggior parte dei vaccini in studio in questo momento le dosi necessarie sono due. Per quanto riguarda i vaccini autorizzati dall’EMA fino ad adesso, ovvero Pfizer- BioNTech e Moderna, sono necessarie due dosi a distanza rispettivamente di 21 giorni e 28 giorni. Anche per quanto riguarda il vaccino di Astrazeneca- Oxford, che verrà approvato a breve in Europa, e che è già stato approvato in alcuni paesi quali la Gran Bretagna, l’Argentina e l’India, la somministrazione avverrà in due tempi a distanza di 28 giorni.

3. È vero che i vaccini ad mRNA possono modificare il DNA?

Assolutamente no. L'RNA non entra nel nucleo della cellula, che è il luogo in cui è contenuto il genoma, ovvero il patrimonio genetico di ciascuno di noi.

4. I vaccini contro COVID-19 possono provocare delle reazioni avverse? Nel caso di comparsa, a chi bisogna rivolgersi?

Come avviene in tutti i vaccini, anche il vaccino contro il SARS-CoV-2 ha degli effetti avversi. Gli effetti più comuni riscontrati dopo i vaccini di Pfizer- BioNTech, Moderna e Astazeneca-Oxford sono: indolenzimento nel sito dell’iniezione, febbre, mal di testa e stanchezza. Raramente si sono riscontrate delle reazioni allergiche dopo la somministrazione del vaccino, soprattutto in soggetti che già manifestano una storia di allergia per altri allergeni. Per questo, se vengono indicate allergie pregresse, se viene ritenuto opportuno dal medico, il vaccino potrà non venire somministrato. In caso di effetti collaterali è necessario segnalarli, rivolgendosi al proprio medico di famiglia, al Centro Vaccinale, al farmacista di fiducia, oppure alla ASL di appartenenza. La segnalazione può essere effettuata anche direttamente compilando il modulo che si trova sul sito dell’AIFA e seguendo le istruzioni descritte per inviarlo.

5. Dopo aver ricevuto il vaccino potremo tornare alla vita di prima?

Non è ancora noto se il vaccino impedisca la circolazione e la trasmissione del virus SARS-CoV-2, oppure semplicemente blocchi le forme più gravi della malattia, rendendoci asintomatici, ma comunque contagiosi. Fino a quando la maggior parte della popolazione non sarà vaccinata e immune, e finché non avremo più informazioni a riguardo, dobbiamo mantenere le precauzioni a cui ci siamo abituati, quali indossare la mascherina, mantenere la distanza fisica tra le persone, lavarsi spesso le mani, e tenere sempre un occhio di riguardo verso le fasce di popolazione più deboli.

Charlotte Eman

[Questi sono solo alcuni dei dubbi insorti negli ultimi mesi; le risposte a queste, e altre domande, sono facilmente reperibili sul sito del Ministero della Salute, dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)]