L'epidemia degli oppioidi: un abuso che ha causato (e causa) milioni di vittime

Più di 3.000 anni fa un fiore è apparso nei rimedi medicali dell'antico Egitto. Si tratta del papavero, il cui estratto (l’oppio) era già ai tempi rinomato per le sue capacità di indurre piacere ed alleviare il dolore. Sebbene sia in uso da allora, è solo nel XIX secolo che uno dei suoi composti chimici è stato identificato e isolato per uso medico: la morfina.

Dal secolo scorso diverse aziende farmaceutiche hanno immesso in commercio sostanze sintetiche note collettivamente come oppioidi, derivati dagli oppiacei naturali (come la sopracitata morfina, ma anche la codeina, presenti nell’oppio) come antidolorifici. Questi farmaci sono risultati fondamentali e molto efficaci ma non bisogna dimenticare che sono tutti accomunati da un particolare caratteristica: creano una forte dipendenza.

Ed è qui il fulcro dei problemi che si ripercuotono fino ad oggi: nel 1980, una piccola azienda farmaceutica britannica brevettò un antidolorifico , precisamente una pillola di morfina a lento rilascio chiamata MS Contin, impiegata nel trattamento del dolore per pazienti terminali tumorali. Sedici anni dopo, nel 1996, Purdue Pharma lanciò il successore della pillola MS Contin, OxyContin, suggerendo ai medici che poteva essere usato per curare mal di schiena, dolore al ginocchio e altri disturbi comuni. Il farmaco conteneva ossicodone, un oppioide più potente della morfina.

L’aspetto scandaloso fu che Richard Sackler, presidente della farmaceutica, contribuì a convincere la Food and Drug Administration (FDA), l’ente americano adibito a decidere se un farmaco ha regolarmente passato l’iter per l’immissione in commercio, ad approvare OxyContin sulla falsa premessa che creasse meno dipendenza rispetto ad altri oppioidi da prescrizione. La FDA lo definirà in seguito uno dei più "grandi errori della medicina moderna": la legittimazione degli oppioidi.

In quegli anni le aziende farmaceutiche hanno iniziato a commercializzare in modo spropositato antidolorifici oppioidi, minimizzando attivamente il loro potenziale di dipendenza sia per la comunità medica che per il pubblico. Il numero di prescrizioni di antidolorifici oppioidi salì alle stelle, così come i casi di dipendenza da oppioidi, l'inizio di una crisi che continua ancora oggi. Il fenomeno, definito come una vera e propria epidemia di overdose da oppioidi e dipendenza è una tragedia americana che si è diffusa in tutta la nazione causando circa 600.000 morti negli ultimi venti anni.

Perché gli oppioidi creano così tanta dipendenza?

Per poterlo capire è importante tracciare l'effetto continuativo di queste sostanze sul corpo umano dalla prima dose a ciò che accade a lungo termine quando se ne interrompe l'uso .

Ciascuno di questi farmaci ha una chimica leggermente diversa, ma tutti agiscono legandosi ai recettori degli oppioidi nel cervello. In condizioni fisiologiche, nell'attenuazione dei segnali dolorifici entrano in gioco le endorfine, dei neurotrasmettitori prodotti dal nostro corpo che si legano a questi specifici recettori. I farmaci oppioidi, rispetto alle endorfine, si legano in modo molto più saldo e duraturo, potendo quindi gestire un dolore molto più intenso.

Quando il farmaco si lega ai recettori degli oppioidi, si innesca il rilascio di dopamina, che è legata a sensazioni di piacere e può essere responsabile del senso di euforia che caratterizza il consumo di oppiacei. Allo stesso tempo, gli oppioidi sopprimono il rilascio di noradrenalina, che influenza la veglia, la respirazione, la digestione e la pressione sanguigna.

Nel tempo, il corpo inizia a sviluppare una tolleranza agli oppioidi, causata dalla diminuzione del numero di recettori o dal fatto che i recettori possono diventare meno reattivi. Per poter ottenere nuovamente l’effetto psicotropo mediato dal rilascio di dopamina, le persone devono assumere dosi sempre maggiori, un ciclo che porta alla dipendenza fisica e psicologica.

Assumendo dosi sempre più alte, i livelli di noradrenalina diventano sempre più bassi, al punto che, pur di non intaccare le funzioni vitali di base, il corpo compensa aumentando il numero di recettori. Questa maggiore sensibilità permette al corpo di rilevare quantità molto più piccole di noradrenalina, consentendo all’organismo di continuare a funzionare normalmente, ma allo stesso tempo creando dipendenza dagli oppioidi per mantenere il nuovo equilibrio.

Cosa succede quando smettiamo?

Quando qualcuno, fisicamente dipendente dagli oppioidi, smette bruscamente di assumerli, quell'equilibrio è rotto. I livelli di noradrenalina possono aumentare entro un giorno dalla cessazione dell'uso di oppioidi, ma il corpo impiega molto più tempo per liberarsi di tutti i recettori extra della noradrenalina che ha prodotto. Ciò significa che c'è un periodo di tempo in cui il corpo è troppo sensibile alla noradrenalina.

Questa ipersensibilità provoca sintomi di astinenza, inclusi dolori muscolari, mal di stomaco, febbre e vomito. Sebbene temporanea, l'astinenza da oppiacei può essere incredibilmente debilitante. Nei casi peggiori questa dipendenza può sfociare in una vera e propria malattia che può durare giorni o addirittura settimane. Le persone che soffrono di dipendenza e che cercano di disintossicarsi, spesso tornano a farne uso per evitare i sintomi dell’astinenza. Tuttavia, tornare a usare oppioidi in un secondo momento può portare a sovradosaggio, perché quella che sarebbe stata una dose standard quando la tolleranza era alta, successivamente può rivelarsi letale.

Dal 1980, le morti accidentali per overdose da oppioidi sono cresciute in modo esponenziale negli Stati Uniti, e anche le dipendenze da oppioidi sono esplose in tutto il mondo. Un grande numero di persone era diventato dipendente dall’Oxycontin dopo essere stato pubblicizzato aggressivamente come farmaco che non dava problemi di dipendenza. Purdue Pharma è stata accusata di aver cercato di trarre profitto curando disagi che lei stessa aveva contribuito a creare in maniera determinante. I Sackler, proprietari di Purdue, hanno continuato a vendere proficuamente OxyContin (4,3 miliardi di dollari proventi tra il 2008 e il 2016), anche dopo un caso nel 2007 in cui Purdue si è riconosciuta colpevole dell'accusa federale di marketing ingannevole e ha patteggiato una multa di 600 milioni di dollari.

L'impero alla fine è crollato. Purdue ha dichiarato bancarotta nel settembre del 2019: la società ha dovuto pagare intorno ai 10 miliardi di dollari e la famiglia Sackler è stata costretta a cedere il controllo della società. Nonostante ciò, gli Stati Uniti e il mondo intero stanno ancora subendo le conseguenze di questa drammatica epidemia: tuttora vengono concentrati sforzi immensi per arginare l'abuso di oppioidi, che uccide quasi 50.000 americani ogni anno per overdose.

Debra Barki

Chi controlla i vaccini? Come funziona la vaccinovigilanza

I vaccini rappresentano una delle principali risorse in termini di salute pubblica per il ruolo chiave che svolgono nella prevenzione di numerose malattie infettive, e per i conseguenti effetti diretti e indiretti su vari indicatori di salute generale della popolazione. Nel corso del tempo hanno contribuito alla notevole riduzione della mortalità soprattutto in età infantile, limitando la diffusione di malattie infettive trasmissibili; celebre il caso del vaiolo, ufficialmente dichiarato eradicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1979, ed oggi ancora unico caso di eradicazione.

Seguendo la definizione dello stesso OMS, i vaccini sono preparati biologici costituiti da microrganismi uccisi o attenuati, oppure da sostanze prodotte dai microrganismi e rese sicure. Una volta somministrati, i vaccini simulano il primo contatto con l’agente infettivo evocando una risposta immunologica simile a quella causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze.

Vaccinovigilanza come branca della Farmacovigilanza: storia e caratteristiche

Nessun medicinale è esente da rischi ed è, quindi, necessario sorvegliare costantemente il profilo di sicurezza dei prodotti farmaceutici presenti sul mercato. Ciò comprende anche i vaccini, e la conseguente “vaccinovigilanza”. Per comprendere meglio la sorveglianza che viene effettuata sui vaccini bisogna prima soffermarsi sul concetto stesso di farmacovigilanza; la farmacovigilanza comprende l’attività di raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che si possono manifestare dopo la somministrazione di farmaci e vaccini. All’interno della farmacovigilanza quindi, la vaccinovigilanza permette di analizzare il rapporto rischio/beneficio di ogni vaccino e accertare che questo rapporto, a partire dalla sua immissione in commercio, si mantenga favorevole nel corso del tempo, individuando il più precocemente possibile gli eventi avversi che seguono l’immunizzazione (Adverse Event Following Immunization, AEFI).

Un evento avverso a vaccino e/o farmaco è definito come qualsiasi manifestazione spiacevole che si verifica in seguito alla sua somministrazione ma che non ha necessariamente un nesso di causalità con esso (potrebbe non essere dovuto alla sua somministrazione) e per la quale non è possibile stabilire una relazione di causa-effetto.

Gli obiettivi della vaccinovigilanza sono molteplici ed includono:

• identificare reazioni avverse non evidenziate durante gli studi clinici;

• migliorare ed ampliare le informazioni sulle reazioni avverse già note;

• identificare fattori di rischio che possono contribuire allo sviluppo di reazioni avverse;

• controllare i singoli lotti, perché la variabilità che esiste nei processi produttivi dei vaccini può avere delle conseguenze sulla qualità, l’efficacia e la sicurezza;

• comunicare tutte queste informazioni in modo da migliorare la pratica clinica.

La farmacovigilanza (e di conseguenza la vaccinovigilanza) è nata negli anni ’60 in seguito alla tragedia della talidomide, un farmaco prescritto in gravidanza come sedativo, anti emetico ed ipnotico. Agli inizi del 1962 furono pubblicati sulla rivista scientifica Lancet singoli case-report relativi alla possibile correlazione tra l’assunzione di talidomide e la comparsa di malformazioni congenite. La svolta arrivò con la lettera indirizzata al Lancet da parte del Dottor William Griffith McBride, nella quale vennero resi pubblici i primi casi di malformazione fetale riconducibili all’assunzione della talidomide; le donne trattate con quel farmaco infatti davano alla luce neonati con gravi alterazioni nello sviluppo degli arti (principalmente focomelia, ovvero il ridotto o mancato sviluppo di uno o più arti). In seguito alla pubblicazione di tali dati, si ipotizzò che queste malformazioni potessero essere messe in relazione con l’assunzione del farmaco; pertanto, l’azienda produttrice fu costretta a ritirarlo dal commercio dal momento che i rischi superavano di gran lunga i benefici associati alla sua somministrazione. Questa vicenda favorì la nascita di leggi promuoventi la corretta sperimentazione dei medicinali prima e dopo la loro immissione in commercio, atte, quindi, a garantire un rapporto beneficio/rischio favorevole durante tutta la vita del farmaco.

Come si segnala un evento avverso da vaccino?

In presenza di un evento avverso che si è manifestato dopo la vaccinazione, operatori sanitari (medici, infermieri e farmacisti) e cittadini possono inviare una segnalazione via mail o fax al responsabile locale di farmacovigilanza della propria struttura sanitaria di appartenenza, oppure compilando un apposito modulo attraverso il sito www.vigifarmaco.it. Gli eventi avversi sono molto diversi tra loro, sia per gravità che per frequenza. Nella maggior parte dei casi si tratta di eventi lievi come febbre e/o reazioni locali al sito di iniezione, mentre sono rari gli eventi gravi quali reazioni di tipo allergico o shock anafilattico. Come accennato in precedenza, la comparsa di un evento avverso dopo il vaccino non implica necessariamente che la causa sia da attribuire al vaccino stesso; per questo motivo le segnalazioni raccolte nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) vengono scrupolosamente analizzate singolarmente. La procedura consente di smentire, o al contrario confermare, il nesso di causalità con il vaccino. In quest’ultimo caso si procede a quantificare il rischio legato alla somministrazione del prodotto vaccinale, avviando ulteriori studi di farmacovigilanza attiva o monitoraggi addizionali sui vaccini presenti in commercio.

Le valutazioni dei dati provenienti da questi studi, svolte dalle autorità nazionali, porteranno a diverse conclusioni:

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato e non è necessario modificare le informazioni sul prodotto;

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato, ma è necessario effettuare variazioni alle informazioni presenti nel foglio illustrativo;

• i rischi superano i benefici della vaccinazione e l’autorizzazione del vaccino può essere sospesa o revocata e il prodotto ritirato.

Uno sforzo condiviso

Le attività di vaccinovigilanza non vengono svolte solo a livello nazionale, ma si estendono anche alla rete europea Eudravigilance e a quella mondiale dell’OMS VigiBase. La possibilità di analizzare i dati provenienti da molti database di paesi in tutto il mondo aumenta le dimensioni delle popolazioni studiate, permettendo di evidenziare eventi anche molto rari, cosa invece alquanto difficile da osservare durante le sperimentazioni cliniche in cui la popolazione è altamente selezionata e presente comunque in numero ristretto (nell’ordine delle decine di migliaia).

Il sistema di vaccinovigilanza italiano è uno tra i migliori in Europa: secondo alcuni ricercatori dell’Uppsala Monitoring Centre, l’Italia risulta essere la nazione con la più alta qualità dell’informazione raccolta tra i paesi a maggior tasso di segnalazione, cioè con la maggior completezza dei dati necessari per una corretta valutazione del caso.

Nel nostro paese l’attività di sorveglianza dei vaccini è da sempre affidata all’AIFA e, nello specifico, a un gruppo di lavoro di cui fanno parte rappresentanti del Ministero della Salute, dell’Istituto Superiore di Sanità nonché componenti dei Centri Regionali di farmacovigilanza e di prevenzione. Questo gruppo di esperti si occupa prevalentemente di studiare ed analizzare i cosiddetti segnali provenienti dalle segnalazioni di sospette reazioni avverse a vaccini, e inserite nella RNF. Un “segnale” altro non è che un’informazione che suggerisce una nuova potenziale associazione causale tra un vaccino e un evento. Nell’ipotesi in cui il segnale sia confermato, è possibile intervenire con appropriate azioni regolatorie al fine di prevenire o minimizzare i rischi dei medicinali e rendere l’uso sempre più sicuro, modificando il foglietto illustrativo o, nei casi più estremi, ritirando del prodotto dal mercato. Annualmente l’AIFA rende pubblico un rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia che sintetizza tutte le attività di vaccinovigilanza svolte in Italia.

Nonostante il controllo certosino a cui i vaccini sono sottoposti per garantire un adeguato rapporto rischio/beneficio, molti hanno la percezione di un beneficio modesto o nullo della profilassi vaccinale, a fronte invece di un rischio di reazioni avverse percepito come molto elevato. Risulta quindi quanto mai urgente sottolineare l’indiscusso valore sociale delle vaccinazioni, ricordando che ognuno di noi può contribuire alla conoscenza sulla sicurezza dei vaccini, segnalando in autonomia eventuali sospette reazioni avverse.

Angela Falco

Malaria: una piaga tutt’altro che sconfitta

Un po' di numeri...

Esiste ancora la malaria? Certamente, la malaria è tutt’oggi la parassitosi più diffusa al mondo. Secondo il recente report sulla malaria dell'OMS, solo nel 2018 sono stati stimati circa 230 milioni di casi con circa 405 mila morti in tutto il mondo!

Oggi con le nuove terapie le morti sono diminuite, ma rimangono numeri sempre molto alti. Il 90% dei casi è concentrato in Africa, ma sapevate che un tempo era molto frequente anche in Italia? Per fortuna, nel nostro paese la malaria è dichiarata eradicata dal 1970, ma continuano a morire 4-5 persone all’anno per questa infezione. Com’è possibile? Semplicemente, sono tutti casi di importazione da paesi esteri dove è presente la patologia. Dobbiamo quindi fare attenzione se facciamo viaggi in zona endemiche, e queste, oltre all’Africa, comprendono anche l’India, quasi tutto il sud-est asiatico, il Medio Oriente, l’America centrale, il Sud-America e i Caraibi.

(immagine presa dal CDC di Atlanta, https://www.cdc.gov/malaria/about/distribution.html)

Che cos’è e come si trasmette la malaria?

La malaria è causata da un parassita del genere “Plasmodium”, all’interno del quale abbiamo diverse specie, tra le quali la più frequente e purtroppo anche la più grave, in termini di morbosità e mortalità , è quella detta “Falciparum”.

E’ ormai ben conosciuto il ruolo fondamentale della zanzara (del genere Anopheles) nell’infezione, nel 99 % dei casi la modalità di trasmissione è dovuta al morso di questo insetto. Un'altra modalità di trasmissione, sebbene molto rara, è quella mediante trasfusioni o trapianti.

Ma andiamo al sodo, quali sintomi ha la malaria?

Occorre specificare che solo il 50% degli individui svilupperà la malaria sintomatica a seguito di una puntura di zanzara infetta. Il periodo di incubazione, nel caso del Falciparum, è mediamente di due settimane, ma per altre specie può arrivare anche a qualche mese. I primi sintomi che si manifesteranno comprendono malessere, stanchezza, cefalea, dolori muscolari, febbre, nausea e vomito.

Vi ricordano nulla? Sono sintomi molto simili alla normale influenza, e questo è rischioso perché sono frequenti gli errori diagnostici. Poi però compariranno altri sintomi, più gravi, come epatomegalia e/o splenomegalia (ingrandimento rispettivamente di fegato e milza), crisi di anemia emolitica e comparirà anche la classica febbre malarica, definita terzana o quartana a seconda delle specie (picchi febbrili alti ogni tre o quattro giorni rispettivamente). Nel caso del Falciparum, purtroppo, può svilupparsi nel 2% dei casi la cosiddetta malaria grave, un quadro con gravi complicanze e ad elevata mortalità.

E’ fondamentale che il medico pensi alla possibilità della malaria. Esistono quindi tecniche molto efficienti, anche molecolari, che permettono di fare diagnosi nel più breve tempo possibile. E’ inoltre importante che si riesca a fare una “diagnosi di specie”, ovvero si riesca a capire quale specie di malaria è responsabile dell’infezione, perché possono cambiare notevolmente le caratteristiche e la prognosi.

Ma la malaria si può curare? Quali sono le prospettive future?

La risposta è sì. Innanzitutto è importantissima la prevenzione: qualora dovessimo viaggiare in paesi a rischio, è bene adottare precauzioni anche banali come evitare di stare fuori dopo il tramonto, indossare abiti chiari, utilizzare zanzariere e insetticidi, ed eventualmente fare una profilassi antimalarica.

Se al rientro ci viene fatta diagnosi di malaria, è fondamentale cominciare la terapia il prima possibile. I farmaci antimalarici classici sono clorochina, proguanile, meflochina, doxiciclina e malarone. Scoperta già da qualche anno, viene utilizzata molto spesso in prima linea una molecola derivante dalla pianta dell’artemisia chiamata artesunato, che si è rivelata molto efficace.

Dal punto di vista del paziente, la cosa in assoluto più importante è dire subito se sono stati fatti viaggi nei paesi endemici, nei mesi precedenti. Potrebbe essere l’elemento dirimente che può evitare ritardi diagnostici anche gravi e che fa cominciare subito la terapia antimalarica.

Infine, sono in atto numerosi studi di ingegneria genetica al fine di eradicare la malaria nei prossimi anni, con un impatto sostenibile. Da un lato si sta cercando di rilasciare nelle zone endemiche milioni di maschi di zanzara resi sterili tramite la tecnica SIT (Sterile Insect Technique). Dall’altro si sta cercando di silenziare un particolare gene (chiamato “doublesex”) che impedirebbe la nascita delle zanzare femmina, le quali sono responsabili della trasmissione dell’infezione. La stessa tecnica la si sta sperimentando per eradicare anche altre gravi infezioni mediate da vettore, come la febbre gialla e la dengue.

Piero Fabbrini