Pensare di pancia: come le formiche zombie influenzano la ricerca sul microbiota

Ophiocordyceps unilateralis è un fungo parassitoide tropicale che infetta le formiche, in particolare quelle della specie Camponotus leonardi, riuscendo a sfruttare i piccoli e laboriosi insetti per riprodursi, arrivando persino a controllarne il comportamento per i propri scopi (salvo poi farle morire di tetano). Come mai questa apparentemente macabra curiosità scientifica potrebbe essere per noi rilevante?

Il perché arriva dall’Università della Florida Centrale, specificatamente dalle ricerche della biologa Charissa de Bekker e del Parasitic Behavioral Manipulation Lab, incentrate proprio a studiare tale parassita. Partiamo dall’inizio. Cosa succede alle povere formiche? Una volta infettate, Ophiocordyceps unilateralis sarebbe in grado di prendere il controllo - secondo alcuni a livello cerebrale, secondo altri a livello muscolare - e di indurre gli insetti ad allontanarsi dal formicaio per poter raggiungere luoghi più isolati e umidi, ottimali per la propria riproduzione. Il tempo di incubazione nelle formiche è di dieci giorni, e ciò permette al fungo di infettare altri soggetti; le formiche avrebbero infatti un meccanismo di difesa di gruppo, che le porta a isolare in fretta il soggetto malato al fine di proteggere la società del formicaio. Con un tempo di incubazione così lungo però, il fungo è in grado di evitare tale strategia, perpetuando così il suo ciclo vitale.

Fatta questa doverosa premessa, i ricercatori del gruppo di Bekker sono convinti che un meccanismo simile potrebbe avvenire all’interno del nostro corpo, grazie all’azione della nostra flora batterica che interagirebbe col nostro sistema nervoso. L’uomo è, ovviamente, un sistema più complesso; ciononostante, le ricerche che indagano la relazione tra il nostro comportamento e lo stato di salute del nostro microbiota intestinale non è di certo una novità, ma risale almeno alla fine degli anni ’90. La nostra capacità di regolare le emozioni, le funzioni neuromuscolari ed alcuni circuiti ormonali possono essere influenzati e controllati dal nostro microbiota, ovvero l’insieme di microrganismi (batteri soprattutto) che vivono nel nostro intestino. Diversi disordini dell’umore come ansia e depressione sono stati collegati con l’alterazione dell’equilibrio della nostra flora intestinale, non solo durante la nostra vita adulta, ma anche durante la nostra vita fetale, poiché risentiremmo dell’influenza del microbiota materno.

L’ipotesi è che i batteri del nostro intestino siano in grado di influenzare il nostro sistema nervoso tramite il nervo vago e la fitta rete di nervi di cui il nostro intestino è dotato, nonché attraverso la metabolizzazione di alcuni elementi che ingeriamo. Alcune sostanze nutritive vengono infatti digerite grazie a specifici enzimi, e come risultato permettono al nostro intestino di ottenere metaboliti come il triptofano, fondamentali per la costruzione dei famosi ormoni dell’umore (come la serotonina). La dieta e la presenza di malattie del tratto gastrointestinale sono i due maggiori fattori che influenzano la nostra flora batterica. Con l’incremento esponenziale che le sindromi ansioso-depressive e i disordini dell’umore hanno avuto negli ultimi decenni, la possibilità di ottenere un significativo miglioramento semplicemente tramite la definizione di una flora batterica sana e funzionale è promettente. Tuttavia, è ancora decisamente presto per cantare vittoria, poiché questa branca di ricerca risulta ancora nelle sue fasi più embrionali. Il discorso, infatti, si complica ulteriormente se si pensa che non stiamo parlando unicamente di comunicazione tra intestino e sistema nervoso (e quindi impatto sulla salute mentale), ma anche con la risposta immunitaria, endocrina e metabolica. La buona notizia è che le prospettive sono interessanti, e non si parla solo quindi di cura di questi disturbi ma anche di vera e propria prevenzione.

A confronto con le nostre amiche formiche, il nostro sistema è molto più complesso ed intricato, e il solo squilibrio microbico intestinale non può essere sufficiente a governare le nostre fibre muscolari e ad indurci al suicidio (come di fatto avviene nel caso delle nostre povere formiche zombie). I risultati delle future ricerche potrebbero però stupirci e fornirci nuove lenti per interpretare i comportamenti umani e nuovi strumenti per curare e prenderci cura della nostra salute, fisica e mentale. Per ora: abbiate cura del vostro intestino e dei vostri amici batteri!

Cos’è il microbiota

L’intestino umano è popolato da circa 1014-15 batteri appartententi ad almeno mille specie diverse - si stima addirittura che ci siano più batteri nel nostro corpo che cellule. Il nostro intestino però inizia a popolarsi di batteri solo dopo la nascita, e la tipologia di abitanti può variare già in base alla tipologia di parto (naturale o cesareo). Durante i primi anni di vita, il microbiota si stabilizza in base alla genetica dell’individuo, alla sua posizione geografica che ne derminerà la dieta di base, e al possibile uso di medicine. Sono molte ormai le evidenze scientifiche che imputano l’azione benefica di una dieta sana ed equilibrata (stile mediterraneo per esempio) alla riduzione dei livelli di depressione e ansia, proprio in realzione ad una differente tipologia di microbiota. Al contrario, come un consumo di cibi ricchi di grassi e zucchero sembrano aumentarne i disturbi in bambini e adolescenti. Inotre, la manipolazione del macrobiota tramite probiorici o antibiotici sarebbe in grado di influenzare comportamenti simil-depressivi, migliorandoli.

Claudia Zagami

Immuno-antibiotici contro l’antibiotico-resistenza

A causa della COVID-19 tutti abbiamo ormai ben chiaro il significato del termine pandemia e abbiamo ben compreso quanto disastrose possano esserne le conseguenze. Purtroppo, questa non è l’unica pandemia che stiamo combattendo, ma ce n’è un’altra, silente, che da un po’ di anni a questa parte comincia a destare sempre più preoccupazione nella comunità scientifica. Si tratta della pandemia causata dai batteri antibiotico-resistenti, ovvero da batteri che hanno acquisito la capacità di resistere agli antibiotici, le cui infezioni non possono essere più trattate con classiche terapie antibiotiche, divenendo potenzialmente fatali.

C'è un'altra pandemia silente che stiamo combattendo: l'antibiotico resistenza

Purtroppo i batteri antibiotico-resistenti sono in aumento e secondo un report del 2016 sono arrivati a uccidere circa 700,000 persone l’anno, resistendo a tipi di antibiotici sempre maggiori. Lo stesso report, inoltre, indica che nel 2050 l’antibiotico-resistenza sarà la prima causa al mondo di morte, con circa 10 milioni di vittime l’anno, superando di gran lunga il numero di morti per cancro, e ad un costo di 100 trilioni di dollari l’anno. Questo rappresenta pertanto un problema dal punto di vista non solo di qualità della vita, ma anche di sostenibilità dei sistemi sanitari.

La comunità scientifica si sta da tempo impegnando nella ricerca di antibiotici di nuova generazione, ma il percorso sarà lungo e tortuoso. La problematica principale, infatti, è che gran parte degli antibiotici disponibili in natura è già stata scoperta e utilizzata e, seppure gli sforzi sono indirizzati alla sintesi di nuove molecole, prima o poi i batteri riescono a trovare il modo di resistervi.

Quale potrebbe essere un espediente per ovviare al problema?

Un gruppo del Wistar Institute di Philadelphia potrebbe aver trovato la soluzione. In un recente articolo pubblicato su Nature, Singh e colleghi dimostrano di aver trovato una nuova classe di antibiotici, chiamati immuno-antibiotici: si tratta di molecole che hanno la doppia funzione di uccidere i batteri e di stimolare l’attività antibatterica di un particolare tipo di cellule immunitarie, le cellule γδ T. I ricercatori del Wistar Institute si sono particolarmente concentrati su una categoria specifica di immuno-antibiotici che ha come target principale la produzione degli isoprenoidi.

Gli isoprenoidi sono delle molecole prodotte dai batteri necessarie per diversi processi cellulari, tra cui la sintesi della parete batterica e diverse reazioni metaboliche. Bloccando la produzione degli isoprenoidi, il batterio non è più in grado, quindi, di svolgere funzioni cellulari essenziali, quali per esempio costruire la parete batterica o produrre energia, e di conseguenza muore.

Da Philadelphia arrivano gli immuno-antibiotici che inibiscono la produzione di isoprenoidi

Ma la vera innovazione di questo farmaco risiede nella capacità di attivare il nostro sistema immunitario. Infatti, il blocco della sintesi di isoprenoidi causa all’interno della cellula batterica un eccesso di HMBPP, ovvero il composto precursore degli isoprenoidi. Questa molecola viene recepita dal nostro corpo e porta all’attivazione delle cellule γδ T, le quali a loro volta attivano una potente risposta di difesa antibatterica, uccidendo i batteri e tutte quelle cellule umane esposte all’HMBPP. Ciò quindi che risulta rivoluzionario di questo tipo di antibiotici è la capacità non solo di colpire direttamente i batteri ma anche di “svegliare” il nostro sistema immunitario, rafforzando le nostre difese naturali contro questi.

Modificata da Mehellou & Willcox, Nature 589, 517-518 (2021) - Graphic design: Miriam Sonnino

Per individuare potenziali immuno-antibiotici, i ricercatori hanno eseguito uno screening in silico, ovvero effettuando simulazioni al computer, di 10 milioni di molecole successivamente testate in provetta; di queste ne hanno selezionate due con forti attività inibitorie per la produzione di isoprenoidi. Tuttavia, a causa delle loro caratteristiche fisiche, i due inibitori candidati non erano in grado di attraversare le membrane esterne del batterio e, quindi, di essere assorbiti dalla cellula batterica, limitando così il loro potenziale utilizzo. I ricercatori non si sono persi d’animo e hanno deciso di usare un ’espediente già ampiamente utilizzato per permettere il passaggio di farmaci attraverso membrane cellulari.

La strategia consiste nell’utilizzare un pro-inibitore, una versione inattiva dell’inibitore che può più facilmente essere assorbito dalla cellula batterica, e, una volta entrato, viene convertito dalla cellula stessa nella sua versione attiva. I ricercatori sono così riusciti a testare con successo i due inibitori con diverse specie batteriche, inclusi anche ceppi clinici resistenti a diversi antibiotici, dimostrando applicazioni promettenti. Inoltre, gli scienziati hanno osservato che quando i due inibitori venivano testati sui batteri in presenza di cellule γδ T, non c’era alcuna traccia di resistenza sviluppata dai batteri contro gli inibitori, suggerendo che, rispetto agli antibiotici convenzionali, l’uso degli immuno-antibiotici potrebbe limitare la comparsa di nuovi ceppi antibiotico-resistenti.

Senza dubbio parlare degli immuno-antibiotici come gli antibiotici del nuovo secolo sarebbe troppo precoce, considerando quanto tempo e quanti studi sono ancora richiesti. Tuttavia, le potenziali applicazioni cliniche di questa nuova classe di farmaci sono decisamente promettenti e continueranno a riscontrare interesse. Dopo tutto, la ricerca non deve fermarsi e solo grazie al continuo impegno della comunità scientifica nonché al sostegno delle istituzioni attraverso solidi investimenti riusciremo a vincere una volta per tutte la battaglia contro i nostri nemici batteri.

Giulia Pilla

Non siamo mai veramente soli.

“Non siamo mai veramente soli”. Non si tratta del titolo di un articolo fatalista che vuole provare la presenza degli alieni in questo universo o l’esistenza di fantasmi nelle nostre case.

No. Stavolta parliamo di un qualcosa di molto più vicino a noi, così vicino da viverci in simbiosi senza neanche saperlo: il Microbiota.

Di cosa parliamo?

Ciascuno di noi ospita una fiorente popolazione di microorganismi, che comprende prevalentemente batteri, oltre a lieviti, parassiti e virus, organizzati in comunità e situate ovunque nel nostro corpo: sulla pelle, nella bocca e la maggior parte nell’intestino. Il microbiota umano è proprio questo: l’insieme dei microbi che si trovano nel nostro corpo e dei loro geni. Oggi possiamo addirittura riferirci all’essere umano come un “super-organismo” (che non ha niente a che vedere con i supereroi della Marvel), la cui peculiarità è l’essere composto da cellule umane, così come le conosciamo, e non. Sorprendentemente infatti, le cellule batteriche sono circa 10 volte di più delle nostre: 100 trilioni contro i nostri 10 trilioni, senza parlare dei geni batterici che rappresentano oltre il 99% del totale! Siamo quindi sicuri di poter ancora parlare di essere umano e non di un semplice alloggio che ospita questa vastità di microrganismi?

Cosa influenza la diversità batterica?

La diversità delle specie batteriche che sono presenti nel nostro corpo si modifica a seconda delle abitudini, della dieta che seguiamo e del modo in cui vengono trattati gli alimenti. Diversa sarà infatti la flora batterica che si riscontrerà nell’intestino di chi segue una dieta vegetariana, o di chi si nutre di carne, chi mangia cibi industriali, chi lava frutta e verdura con disinfettanti, chi mangia più cibi crudi o cibi cotti, chi beve alcool o è astemio e così via all’infinito, grazie alle disparate alternative che la nostra dieta e stile di vita ci propongono.

Numerosi studi hanno però dimostrato che il microbiota “più sano” in assoluto appartiene a quegli individui che nascono per vie naturali (senza parto cesareo), fanno attività fisica abitualmente, si lavano poco frequentemente (e no, non è un invito a ridurre le docce giornaliere), che mantengono un maggiore rapporto con la terra, gli animali e gli alimenti di origine naturale e che non fanno uso frequente di antibiotici. Viceversa il microbiota maggiormente alterato (con minore diversità di specie) appartiene a coloro che vivono molto al chiuso, si muovono poco, non hanno contatti con animali, si cibano prevalentemente di alimenti di origine industriale, assumono raramente cibi a crudo, bevono alcool e utilizzano frequentemente antibiotici.

Ma a cosa servono i nostri piccoli inquilini?

Il microbiota è in grado di svolgere una serie di funzioni essenziali per noi grati ospiti: funzioni di tipo metabolico, come la sintesi di sostanze utili all’organismo, di tipo enzimatico, di protezione e stimolo verso il sistema immunitario e di eliminazione di sostanze tossiche. Tra le altre funzioni, i batteri “buoni”, normalmente presenti nel nostro intestino, si comportano come delle sentinelle, difendendoci dai batteri patogeni provenienti dall’esterno. Per farlo, sfruttanogeneralmente la loro capacità di competere per lo spazio di crescita e per l’approvvigionamento delle sostanze nutritive. A questa difesa indiretta si associa in alcuni casi anche un attacco più aggressivo tramite la produzione di sostanze dette antimicrobiche che danneggiano e, nella migliore delle ipotesi, uccidono il patogeno esterno.

Pertanto, il ruolo che svolge un microbiota in buon equilibrio, definito “in eubiosi”, è fondamentale per la salute generale dell’organismo.

Eubiosi o Disbiosi: questo è il dilemma.

Il mantenimento dell’equilibrio della composizione microbica è un compito che il nostro organismo assume per tutta la vita, soprattutto nella fase di vita adulta. Durante i primi due anni di età infatti, questo equilibrio è ancora molto instabile, mentre viene addirittura a mancare negli anziani, nei quali assistiamo a variazioni significative del microbiota. Eppure anche negli adulti il microbiota subisce delle piccole variazioni giornaliere, condizionate soprattutto dall’alimentazione. Esistono però delle condizioni in cui si può parlare di vera e propria “disbiosi”, un’alterazione compromettente della flora batterica, di tipo acuto o cronico. Quando si instaura uno stato di disbiosi cronica, lentamente si instaurano anche importanti alterazioni funzionali che coinvolgono soprattutto la barriera intestinale, determinando il passaggio di sostanze tossiche, di allergeni, di microbi nel torrente circolatorio e quindi dall’intestino a tutto l’organismo. Ecco perché è necessario mantenere l’eubiosi del microbiota intestinale.

Tutta questa importanza per degli esserini della grandezza di qualche micrometro?

La risposta è SI. Attualmente sono note diverse patologie in cui l’alterazione del microbiota gioca un ruolo fondamentale, poichè tali modificazioni possono consentire a fattori esterni o addirittura a fattori patogeni del microbiota di prendere piede nell'intestino. È stato riportato che la disbiosi è associata a malattie come la malattia parodontale, malattia infiammatoria dell'intestino, sindrome da stanchezza cronica, obesità, cancro, vaginosi batterica e colite.

Per questo, oggi i ricercatori stanno studiando il ruolo del microbiota nelle malattie e come intervenire a scopo preventivo o curativo. Le conoscenze sono però ancora limitate, anche se alcuni studi hanno già messo in luce gli effetti positivi o negativi di determinati microrganismi.

Studi sull’uso dei prebiotici (sostanze che promuovono la crescita dei batteri «buoni», come per esempio l’inulina) hanno mostrato che la risposta è assolutamente personale e dipende dalla composizione iniziale del microbiota intestinale. Inoltre, plasmare il microbiota solo modificando l’alimentazione appare oggi ancora molto complicato.

Quello che verrebbe da pensare come opzione più logica è di arricchire il microbiota intestinale di batteri “buoni” a scapito dei batteri “cattivi”, per promuovere un buono stato di salute. Tuttavia, sappiamo che non può esistere un microbiota ideale uguale per tutti: i geni e le caratteristiche individuali hanno un ruolo decisivo, determinando quella che ad oggi possiamo considerare una vera e propria carta d’identità intestinale, responsabile del nostro benessere.

Se sei interessato all’argomento e a capire come prenderti cura dei tuoi piccoli amici, dai un’occhiata a questo video: https://www.abc.net.au/catalyst/gut-reaction-pt-1/11015014

Alessia Campagnano