Chi controlla i vaccini? Come funziona la vaccinovigilanza

I vaccini rappresentano una delle principali risorse in termini di salute pubblica per il ruolo chiave che svolgono nella prevenzione di numerose malattie infettive, e per i conseguenti effetti diretti e indiretti su vari indicatori di salute generale della popolazione. Nel corso del tempo hanno contribuito alla notevole riduzione della mortalità soprattutto in età infantile, limitando la diffusione di malattie infettive trasmissibili; celebre il caso del vaiolo, ufficialmente dichiarato eradicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1979, ed oggi ancora unico caso di eradicazione.

Seguendo la definizione dello stesso OMS, i vaccini sono preparati biologici costituiti da microrganismi uccisi o attenuati, oppure da sostanze prodotte dai microrganismi e rese sicure. Una volta somministrati, i vaccini simulano il primo contatto con l’agente infettivo evocando una risposta immunologica simile a quella causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze.

Vaccinovigilanza come branca della Farmacovigilanza: storia e caratteristiche

Nessun medicinale è esente da rischi ed è, quindi, necessario sorvegliare costantemente il profilo di sicurezza dei prodotti farmaceutici presenti sul mercato. Ciò comprende anche i vaccini, e la conseguente “vaccinovigilanza”. Per comprendere meglio la sorveglianza che viene effettuata sui vaccini bisogna prima soffermarsi sul concetto stesso di farmacovigilanza; la farmacovigilanza comprende l’attività di raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che si possono manifestare dopo la somministrazione di farmaci e vaccini. All’interno della farmacovigilanza quindi, la vaccinovigilanza permette di analizzare il rapporto rischio/beneficio di ogni vaccino e accertare che questo rapporto, a partire dalla sua immissione in commercio, si mantenga favorevole nel corso del tempo, individuando il più precocemente possibile gli eventi avversi che seguono l’immunizzazione (Adverse Event Following Immunization, AEFI).

Un evento avverso a vaccino e/o farmaco è definito come qualsiasi manifestazione spiacevole che si verifica in seguito alla sua somministrazione ma che non ha necessariamente un nesso di causalità con esso (potrebbe non essere dovuto alla sua somministrazione) e per la quale non è possibile stabilire una relazione di causa-effetto.

Gli obiettivi della vaccinovigilanza sono molteplici ed includono:

• identificare reazioni avverse non evidenziate durante gli studi clinici;

• migliorare ed ampliare le informazioni sulle reazioni avverse già note;

• identificare fattori di rischio che possono contribuire allo sviluppo di reazioni avverse;

• controllare i singoli lotti, perché la variabilità che esiste nei processi produttivi dei vaccini può avere delle conseguenze sulla qualità, l’efficacia e la sicurezza;

• comunicare tutte queste informazioni in modo da migliorare la pratica clinica.

La farmacovigilanza (e di conseguenza la vaccinovigilanza) è nata negli anni ’60 in seguito alla tragedia della talidomide, un farmaco prescritto in gravidanza come sedativo, anti emetico ed ipnotico. Agli inizi del 1962 furono pubblicati sulla rivista scientifica Lancet singoli case-report relativi alla possibile correlazione tra l’assunzione di talidomide e la comparsa di malformazioni congenite. La svolta arrivò con la lettera indirizzata al Lancet da parte del Dottor William Griffith McBride, nella quale vennero resi pubblici i primi casi di malformazione fetale riconducibili all’assunzione della talidomide; le donne trattate con quel farmaco infatti davano alla luce neonati con gravi alterazioni nello sviluppo degli arti (principalmente focomelia, ovvero il ridotto o mancato sviluppo di uno o più arti). In seguito alla pubblicazione di tali dati, si ipotizzò che queste malformazioni potessero essere messe in relazione con l’assunzione del farmaco; pertanto, l’azienda produttrice fu costretta a ritirarlo dal commercio dal momento che i rischi superavano di gran lunga i benefici associati alla sua somministrazione. Questa vicenda favorì la nascita di leggi promuoventi la corretta sperimentazione dei medicinali prima e dopo la loro immissione in commercio, atte, quindi, a garantire un rapporto beneficio/rischio favorevole durante tutta la vita del farmaco.

Come si segnala un evento avverso da vaccino?

In presenza di un evento avverso che si è manifestato dopo la vaccinazione, operatori sanitari (medici, infermieri e farmacisti) e cittadini possono inviare una segnalazione via mail o fax al responsabile locale di farmacovigilanza della propria struttura sanitaria di appartenenza, oppure compilando un apposito modulo attraverso il sito www.vigifarmaco.it. Gli eventi avversi sono molto diversi tra loro, sia per gravità che per frequenza. Nella maggior parte dei casi si tratta di eventi lievi come febbre e/o reazioni locali al sito di iniezione, mentre sono rari gli eventi gravi quali reazioni di tipo allergico o shock anafilattico. Come accennato in precedenza, la comparsa di un evento avverso dopo il vaccino non implica necessariamente che la causa sia da attribuire al vaccino stesso; per questo motivo le segnalazioni raccolte nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) vengono scrupolosamente analizzate singolarmente. La procedura consente di smentire, o al contrario confermare, il nesso di causalità con il vaccino. In quest’ultimo caso si procede a quantificare il rischio legato alla somministrazione del prodotto vaccinale, avviando ulteriori studi di farmacovigilanza attiva o monitoraggi addizionali sui vaccini presenti in commercio.

Le valutazioni dei dati provenienti da questi studi, svolte dalle autorità nazionali, porteranno a diverse conclusioni:

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato e non è necessario modificare le informazioni sul prodotto;

• il rapporto rischio/beneficio del prodotto resta invariato, ma è necessario effettuare variazioni alle informazioni presenti nel foglio illustrativo;

• i rischi superano i benefici della vaccinazione e l’autorizzazione del vaccino può essere sospesa o revocata e il prodotto ritirato.

Uno sforzo condiviso

Le attività di vaccinovigilanza non vengono svolte solo a livello nazionale, ma si estendono anche alla rete europea Eudravigilance e a quella mondiale dell’OMS VigiBase. La possibilità di analizzare i dati provenienti da molti database di paesi in tutto il mondo aumenta le dimensioni delle popolazioni studiate, permettendo di evidenziare eventi anche molto rari, cosa invece alquanto difficile da osservare durante le sperimentazioni cliniche in cui la popolazione è altamente selezionata e presente comunque in numero ristretto (nell’ordine delle decine di migliaia).

Il sistema di vaccinovigilanza italiano è uno tra i migliori in Europa: secondo alcuni ricercatori dell’Uppsala Monitoring Centre, l’Italia risulta essere la nazione con la più alta qualità dell’informazione raccolta tra i paesi a maggior tasso di segnalazione, cioè con la maggior completezza dei dati necessari per una corretta valutazione del caso.

Nel nostro paese l’attività di sorveglianza dei vaccini è da sempre affidata all’AIFA e, nello specifico, a un gruppo di lavoro di cui fanno parte rappresentanti del Ministero della Salute, dell’Istituto Superiore di Sanità nonché componenti dei Centri Regionali di farmacovigilanza e di prevenzione. Questo gruppo di esperti si occupa prevalentemente di studiare ed analizzare i cosiddetti segnali provenienti dalle segnalazioni di sospette reazioni avverse a vaccini, e inserite nella RNF. Un “segnale” altro non è che un’informazione che suggerisce una nuova potenziale associazione causale tra un vaccino e un evento. Nell’ipotesi in cui il segnale sia confermato, è possibile intervenire con appropriate azioni regolatorie al fine di prevenire o minimizzare i rischi dei medicinali e rendere l’uso sempre più sicuro, modificando il foglietto illustrativo o, nei casi più estremi, ritirando del prodotto dal mercato. Annualmente l’AIFA rende pubblico un rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia che sintetizza tutte le attività di vaccinovigilanza svolte in Italia.

Nonostante il controllo certosino a cui i vaccini sono sottoposti per garantire un adeguato rapporto rischio/beneficio, molti hanno la percezione di un beneficio modesto o nullo della profilassi vaccinale, a fronte invece di un rischio di reazioni avverse percepito come molto elevato. Risulta quindi quanto mai urgente sottolineare l’indiscusso valore sociale delle vaccinazioni, ricordando che ognuno di noi può contribuire alla conoscenza sulla sicurezza dei vaccini, segnalando in autonomia eventuali sospette reazioni avverse.

Angela Falco

Le 5 cose da sapere: domande e risposte sui vaccini COVID-19

Grazie ai numerosi sforzi e alle numerose ricerche condotte in tutto il mondo, diversi vaccini anti COVID-19 con altrettante differenti metodologie sono stati sviluppati, testati, prodotti e alcuni di essi sono diventati recentemente disponibili. Milioni di persone hanno già ricevuto le dosi, ma nonostante i dati sulla sicurezza e efficacia, per alcune persone permangono ancora dubbi e perplessità. Oggi proveremo a risolverne insieme qualcuno.

Come funzionano i vaccini contro COVID-19

Prima di passare alle domande, è necessario descrivere brevemente come funzionano i vaccini contro COVID-19. Quando il virus SARS-CoV-2 entra nel nostro organismo, il sistema immunitario acquisito riconosce il patogeno, e conseguentemente disegna per questo agente esterno uno specifico identikit. Questo identikit viene quindi salvato nella memoria del nostro organismo permettendo il riconoscimento più rapido nel caso di un seguente attacco da parte del patogeno. Quanti di noi hanno sentito parlare in questi mesi delle immunoglobuline IgG e IgM? Bene, le IgG e le IgM sono le principali protagoniste di questo meccanismo di immunità acquisita (e sono due dei vari altri anticorpi sviluppati dal nostro corpo).

Disegnare questo identikit, almeno per quanto riguarda i vaccini contro COVID-19, può avvenire in 3 modi:

Innanzitutto, inoculando l'RNA messaggero (mRNA), come avviene nei vaccini a mRNA di Pfizer-BioNTech e Moderna. L'mRNA è il filamento di ribonucleotidi (i mattoncini che compongono l’RNA) che porta le informazioni necessarie per sintetizzare una determinata proteina; somministrando l'mRNA è possibile insegnare alla cellula a produrre in autonomia la proteina virale (o parte di essa), in modo da scatenare la reazione immunitaria e costruire l'identikit. In questo specifico la proteina è Spike, che costituisce la corona del SARS-CoV-2. Una volta formata all’interno delle nostre cellule, il sistema immunitario riconoscerà la proteina come un agente esterno e inizierà a costruire una risposta immunitaria, partendo dalla formazione degli anticorpi. Questa tipologia di vaccino ha dalla sua parte l’alta efficacia e la velocità di produzione, ma deve essere mantenuto a temperature molto basse a causa dell'instabilità dell'RNA, per evitarne il deterioramento.

Una seconda metodologia è quella utilizzata dai vaccini a vettore virale di Astrazeneca-Oxford e ReiThera-Istituto Spallanzani. Questa categoria di vaccini sfrutta la versione attenuata di un virus a DNA (Adenovirus), versione innocua poiché privata delle sequenze che rendono il microrganismo nocivo e contagioso. Questo vettore virale viene usato per introdurre all'interno del nostro organismo la sequenza genetica della proteina Spike sotto forma di DNA, al fine di stimolare la risposta immunitaria adeguata. All'interno della sequenza dell'Adenovirus vengono inseriti uno o più geni del virus da cui dobbiamo tutelarci, nel nostro caso del Sars-CoV-2. Essendo il DNA una molecola molto più stabile rispetto all'RNA, e avendo un rivestimento proteico a proteggere l'Adenovirus, questo tipo di vaccino è più stabile della precedente. L’Adenovirus indebolito privato di geni è reso incapace di replicarsi all’interno delle nostre cellule; una volta nel nostro corpo, rilascerà il DNA attivando la produzione temporanea della proteina Spike, la quale, come conseguenza, stimolerà il sistema immunitario.

Infine abbiamo i vaccini a proteine ricombinanti, come quelli prodotti da Novavax e Sanofi- GSK. Un vaccino a proteine ricombinanti si basa sulla somministrazione di una o più proteine virali, insieme ad un adiuvante, una sostanza che, se somministrata insieme all’antigene, riesce ad aumentare la risposta immunitaria. In questo caso le proteine vengono somministrate al paziente e non verranno prodotte dalle nostre cellule come invece abbiamo descritto nei due casi precedenti. Questo perché il processo di trasformazione da RNA a proteina viene eseguito in laboratorio, e inoculando il vaccino a proteine ricombinanti, inoculiamo appunto la proteina di cui il nostro corpo deve impegnarsi (solo) a fare l'identikit. Tra le tre tipologie di vaccino questa è la più lunga e complessa da sviluppare, ma è anche quella più consolidata e impiegata da molti anni. È una categoria di vaccini somministrata a milioni di persone nel tempo, che quindi ci porta a conoscere l'efficacia e gli effetti avversi che potrebbe causare sul lungo periodo.

Veniamo quindi alle nostre cinque domande.

1. Per quanto tempo il vaccino ci protegge dall’infezione da SARS-CoV-2?

Come per ogni medicinale, gli effetti a lungo termine non si possono conoscere, se non, appunto, dopo un lungo periodo; per questo motivo, ogni volta che un medicinale viene immesso in commercio (farmaco o vaccino), questo viene monitorato in quella che prende il nome di fase 4, o di sorveglianza post marketing, dove si raccolgono dati ulteriori su eventuali eventi avversi.

Quello che sappiamo ora dai trial è che, ad esempio, il vaccino di Moderna, che è quello di cui abbiamo più informazioni sulla durata della risposta immunitaria, e risulta efficace per almeno 3 mesi dalla somministrazione della seconda dose; saranno necessari studi epidemiologici per valutare oltre tale periodo.

2. Quante dosi servono per essere immunizzati?

Sempre tenendo conto che non sappiamo per quanto dura l'immunizzazione, per la maggior parte dei vaccini in studio in questo momento le dosi necessarie sono due. Per quanto riguarda i vaccini autorizzati dall’EMA fino ad adesso, ovvero Pfizer- BioNTech e Moderna, sono necessarie due dosi a distanza rispettivamente di 21 giorni e 28 giorni. Anche per quanto riguarda il vaccino di Astrazeneca- Oxford, che verrà approvato a breve in Europa, e che è già stato approvato in alcuni paesi quali la Gran Bretagna, l’Argentina e l’India, la somministrazione avverrà in due tempi a distanza di 28 giorni.

3. È vero che i vaccini ad mRNA possono modificare il DNA?

Assolutamente no. L'RNA non entra nel nucleo della cellula, che è il luogo in cui è contenuto il genoma, ovvero il patrimonio genetico di ciascuno di noi.

4. I vaccini contro COVID-19 possono provocare delle reazioni avverse? Nel caso di comparsa, a chi bisogna rivolgersi?

Come avviene in tutti i vaccini, anche il vaccino contro il SARS-CoV-2 ha degli effetti avversi. Gli effetti più comuni riscontrati dopo i vaccini di Pfizer- BioNTech, Moderna e Astazeneca-Oxford sono: indolenzimento nel sito dell’iniezione, febbre, mal di testa e stanchezza. Raramente si sono riscontrate delle reazioni allergiche dopo la somministrazione del vaccino, soprattutto in soggetti che già manifestano una storia di allergia per altri allergeni. Per questo, se vengono indicate allergie pregresse, se viene ritenuto opportuno dal medico, il vaccino potrà non venire somministrato. In caso di effetti collaterali è necessario segnalarli, rivolgendosi al proprio medico di famiglia, al Centro Vaccinale, al farmacista di fiducia, oppure alla ASL di appartenenza. La segnalazione può essere effettuata anche direttamente compilando il modulo che si trova sul sito dell’AIFA e seguendo le istruzioni descritte per inviarlo.

5. Dopo aver ricevuto il vaccino potremo tornare alla vita di prima?

Non è ancora noto se il vaccino impedisca la circolazione e la trasmissione del virus SARS-CoV-2, oppure semplicemente blocchi le forme più gravi della malattia, rendendoci asintomatici, ma comunque contagiosi. Fino a quando la maggior parte della popolazione non sarà vaccinata e immune, e finché non avremo più informazioni a riguardo, dobbiamo mantenere le precauzioni a cui ci siamo abituati, quali indossare la mascherina, mantenere la distanza fisica tra le persone, lavarsi spesso le mani, e tenere sempre un occhio di riguardo verso le fasce di popolazione più deboli.

Charlotte Eman

[Questi sono solo alcuni dei dubbi insorti negli ultimi mesi; le risposte a queste, e altre domande, sono facilmente reperibili sul sito del Ministero della Salute, dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)]